Normal nu înseamnă sigur: Argumentul științific pentru introducerea intervalelor de alertă timpurie „borderline” în analizele medicale uzuale ca instrument de prevenție a bolilor cronice

Review narativ al literaturii internaționale peer-reviewed

LISTA ABREVIERILOR

ACC/AHA – American College of Cardiology / American Heart Association

ADA – American Diabetes Association (Asociația Americană a Diabetului)

AFP – Alfa-fetoproteină

AI – Inteligență artificială

ALP – Fosfataza alcalină (Alkaline Phosphatase)

ALT – Alanin aminotransferaza (sinonim: TGP – Transaminaza glutamic-piruvică)

AST – Aspartat aminotransferaza (sinonim: TGO – Transaminaza glutamic-oxalacetică)

AVC – Accident vascular cerebral

BCR – Boală cronică de rinichi

CA 19-9 – Cancer Antigen 19-9 (marker tumoral pancreatic și biliar)

CAD – Coronary Artery Disease (boală coronariană ischemică)

CDC – Centers for Disease Control and Prevention (SUA)

CEA – Antigen carcinoembrionar (marker tumoral)

CETP – Cholesteryl Ester Transfer Protein (proteina de transfer a esterilor de colesterol)

CI – Confidence Interval (interval de încredere)

CKD – Chronic Kidney Disease (boală cronică de rinichi)

CKD-EPI – Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (ecuație de calcul eGFR)

COPE – Committee on Publication Ethics

COVID-19 – Coronavirus Disease 2019

CRP – C-Reactive Protein (proteina C reactivă clasică)

DZ2 – Diabet zaharat tip 2

EAS – European Atherosclerosis Society (Societatea Europeană de Ateroscleroză)

eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate (rata de filtrare glomerulară estimată)

ESC – European Society of Cardiology (Societatea Europeană de Cardiologie)

GGT – Gamma-glutamiltransferaza (sinonim: Gamma-GT)

G2, G3a – Stadiile bolii cronice de rinichi conform clasificării KDIGO

HbA1c – Hemoglobina glicozilată (glycated hemoglobin)

HDL – High-Density Lipoprotein (lipoproteine cu densitate mare)

HOMA-IR – Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (indice de insulinorezistență)

HR – Hazard Ratio (raport de risc)

hs-CRP – High-sensitivity C-Reactive Protein (proteina C reactivă de înaltă sensibilitate)

IMC – Indice de masă corporală

IOM – Institute of Medicine (SUA)

KDIGO – Kidney Disease: Improving Global Outcomes

LDH – Lactat dehidrogenaza

LDL – Low-Density Lipoprotein (lipoproteine cu densitate mică)

MACE – Major Adverse Cardiovascular Events (evenimente cardiovasculare adverse majore)

MTHFR – Metilentetrahidrofolat reductaza (genă implicată în metabolismul homocisteinei)

NAFLD – Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (steatoză hepatică non-alcoolică)

NASH – Non-Alcoholic SteatoHepatitis (steatoză hepatică non-alcoolică)

NCEP-ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (program american de ghiduri privind colesterolul)

NHANES – National Health and Nutrition Examination Survey (SUA)

NLRP3 – NOD-like Receptor Protein 3 (inflamazom implicat în inflamația vasculară)

OMS / WHO – Organizația Mondială a Sănătății / World Health Organization

OR – Odds Ratio (raportul șanselor)

PMC – PubMed Central (bază de date cu acces liber)

PRISMA – Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

PSA – Prostate-Specific Antigen (antigenul specific prostatic)

RAAS – Renin-Angiotensin-Aldosterone System (sistemul renină-angiotensină-aldosteron)

ROC – Receiver Operating Characteristic (curbă de performanță diagnostică)

ROI – Return on Investment (randamentul investiției)

RR – Risk Ratio / Relative Risk (risc relativ)

SARS-CoV-2 – Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2

sdLDL – Small dense LDL (particule LDL mici și dense)

TGO – Transaminaza glutamic-oxalacetică (sinonim: AST)

TGP – Transaminaza glutamic-piruvică (sinonim: ALT)

TSH – Thyroid-Stimulating Hormone (hormonul de stimulare tiroidiană)

TTGO – Test de toleranță la glucoză orală

TyG – Triglyceride-Glucose Index (indexul trigliceride-glucoză)

UE – Uniunea Europeană

UN – United Nations (Națiunile Unite)

URRAH – Uric Acid Right for Heart Health (proiect multicentric italian)

VLDL – Very Low-Density Lipoprotein (lipoproteine cu densitate foarte mică)

VITAL – VITamin D and OmegA-3 TriaL (studiu randomizat major)

ABSTRACT

Context: Intervalele de referință din buletinele de analize medicale sunt construite statistic pe distribuția populației, nu pe dovezi de risc optim pentru prevenția bolilor cronice. Rezultatul: valori „normale" care ascund un risc subclinic real și documentat.

Obiectiv: Argumentarea științifică a necesității introducerii unor intervale de alertă timpurie („borderline") în analizele medicale uzuale, ca instrument adițional de prevenție primară, fără modificarea intervalelor de referință existente.

Metodă: Review narativ al literaturii internaționale peer-reviewed (PubMed/MEDLINE, PMC, 2000–2026), bazat pe meta-analize doză-răspuns și studii prospective de cohortă.

Rezultate: Pentru fiecare dintre cei  16 markeri biologici grupați în 13 capitole investigați – profil lipidic, glicemie, HbA1c, enzime hepatice, hs-CRP, homocisteină, vitamina D, acid uric, trigliceride, markeri renali, bilirubină și markeri urinari – au fost identificate subintervale în interiorul intervalului de referință asociate cu risc crescut pentru boli cronice, pe cohorte de până la 27 de milioane de participanți.

Concluzii: Normalitatea statistică nu este sinonimă cu absența riscului cronic. Introducerea intervalelor borderline este aditivă, fără costuri suplimentare, și susținută de dovezi solide. Precedentul este consacrat prin conceptul global de prediabet.

Cuvinte cheie: intervale de referință, borderline, prevenție primară, boli cronice, risc subclinic

ABSTRACT (English)

Background: Reference intervals in medical laboratory reports are statistically constructed based on population distribution rather than optimal risk evidence for chronic disease prevention. Consequently, "normal" values frequently mask a real and documented subclinical risk.

Objective: To provide a scientific argument for introducing early alert ("borderline") intervals into routine medical laboratory tests as an additional tool for primary prevention, without modifying existing reference intervals.

Methods: A narrative review of peer-reviewed international literature (PubMed/MEDLINE, PMC, 2000–2026) was conducted, focusing on dose-response meta-analyses and prospective cohort studies.

Results: For each of the 16 biological markers investigated, grouped into 13 chapters – lipid profile, fasting glucose, HbA1c, liver enzymes, hs-CRP, homocysteine, vitamin D, uric acid, triglycerides, renal markers, bilirubin, and urinary markers – subintervals within currently reported reference ranges were identified as being associated with increased chronic disease risk, across cohorts comprising up to 27 million participants.

Conclusions: Statistical normality is not synonymous with the absence of chronic risk. The introduction of borderline intervals is additive, incurs no additional costs, and is supported by robust evidence. This approach follows an established precedent set by the global concept of prediabetes.

Keywords: reference intervals, borderline, primary prevention, chronic diseases, subclinical risk

INTRODUCERE

Bolile cronice netransmisibile reprezintă, la momentul redactării prezentei lucrări, principala cauză de deces în Europa și în lume. Dacă în prima jumătate a secolului XX mortalitatea era dominată de boli infecțioase, malnutriție și decese pre- și post-partum, începând din deceniul 1990–2000 balanța s-a inversat dramatic: bolile cardiovasculare, afecțiunile oncologice, diabetul zaharat de tip 2 și bolile respiratorii cronice sunt responsabile astăzi pentru aproximativ 74% din decesele la nivel mondial, conform datelor Organizației Mondiale a Sănătății.

Această schimbare nu s-a produs întâmplător. Ea reflectă impactul cumulativ al unor transformări profunde în comportamentul uman: sedentarizarea progresivă într-o lume tot mai automatizată, schimbarea radicală a comportamentului alimentar – de la o dietă bazată majoritar pe ingrediente de origine vegetală minim procesate, la una dominată de alimente cu densitate calorică mare, bogate în grăsimi saturate, carbohidrați intens procesați și ingrediente de origine animală consumate zilnic – și creșterea semnificativă a speranței de viață, care a oferit bolilor cronice timpul necesar să se instaleze și să se manifeste plenar. Aceste schimbări au avut ca rezultantă directă posibilitatea afecțiunilor cronice de a se manifesta la vârste mai înainte (50+), posibilitate mult mai puțin frecventă până în urmă cu 100 de ani, când așteptarea de viață în Europa era, la începutul secolului XX, de doar  30-32 de ani (UN, 2024). Această situație evidențiază necesitatea, devenită acută în ultimii 25 de ani, de a căuta strategii preventive, bazate pe identificarea cât mai timpurie a factorilor de risc biologici și metabolici.

Aceste transformări au creat o realitate epidemiologică nouă: boli care se dezvoltă lent, în tăcere, de-a lungul unor decenii întregi, fără simptome evidente, până când deteriorarea organică devine suficient de severă pentru a fi detectabilă clinic sau chiar de a genera o urgență medicală. Ateroscleroza, insulinorezistența, steatoza hepatică, disfuncția renală – toate acestea evoluează ani sau decenii înainte de a putea fi diagnosticate.

Într-un astfel de context, instrumentul de detecție timpurie cel mai accesibil, cel mai răspândit și cel mai frecvent utilizat rămâne buletinul de analize medicale uzuale. Milioane de români – și sute de milioane de europeni – efectuează anual (sau ar trebui să efectueze) un set standard de analize de sânge și urină, primesc rezultatele acestora, le citesc și își continuă viața liniștiți dacă nicio valoare nu este marcată ca situându-se „în afara intervalului de referință.”

Problema fundamentală pe care o identifică și o argumentează prezenta lucrare este tocmai aceasta: intervalele de referință actuale nu au fost concepute pentru prevenția bolilor cronice. Ele au fost construite statistic pe media unei populații presupus sănătoase. O populație care, în realitate, este adesea sedentară și cu sindrom metabolic latent. Cu alte cuvinte, ele reflectă ce este obișnuit, nu ce este optim.

Această diferență, aparent subtilă, are însă consecințe majore și măsurabile. Un pacient cu LDL-colesterol de 125 mg/dL, glicemie à jeun de 96 mg/dL, ALT de 38 U/L, acid uric de 6.2 mg/dL și densitate urinară de 1.022, primește un buletin în care toate valorile sunt marcate „în limite normale” și pleacă acasă fără niciun motiv de îngrijorare. Cu toate acestea, dovezile din meta-analize recente, pe sute de mii până la milioane de participanți, arată că fiecare dintre aceste valori se situează într-o zonă de risc subclinic real și solid documentat pentru boli cardiovasculare, diabet zaharat tip 2, afecțiuni hepatice și renale.

Experiența clinică personală a autorului, acumulată în peste un deceniu de practică în nutriția adjuvantă tratamentelor pentru boli cronice, a evidențiat de asemenea un model recurent și îngrijorător: pacienții ajung în cabinet cu boli cronice deja instalate – ateroscleroză, diabet, steatoză sau colestază hepatică, litiază renală etc. – deși prezintă ani sau decenii de analize precedente încadrate în intervalele de referință actuale. Această observație clinică sistematică, convergentă cu dovezile din literatura științifică internațională, constituie motivația practică a prezentei lucrări.

Conceptul de interval „borderline” – o zonă de alertă timpurie, intercalată între intervalul optim și limita superioară de referință – nu este o noutate și în niciun caz o contribuție originală a acestei lucrări. Intervalul borderline există deja în practica medicală internațională, definind de exemplu pre-diabetul, diagnosticat la valori ale glicemiei à jeun de 100-125 mg/dL sau HbA1c de 5.7–6.4% (adică exact principiul alertei timpurii). Comunitatea medicală internațională a recunoscut deja, prin standardizarea și adoptarea globală a conceptului de prediabet, că există în diabet o zonă de risc real, situată între „normal” și „patologic”, unde se poate și este recomandat a se interveni. Prezenta lucrare propune extinderea acestui principiu – dovedit util clinic și adoptat universal la unele analize de laborator în domeniul biomedical – la alte 12 analize uzuale din buletinul standard de analize anuale.

Deși analiza comparativă a intervalelor de referință s-a realizat pe baza practicii curente din laboratoarele din România – verificată pe platformele online ale principalelor rețele de laboratoare (Synevo, Regina Maria, Bioclinica etc.) – concluzia are aplicabilitate semnificativ mai largă. Intervalele din România nu sunt originale — sunt preluate din prospectele reactivilor producătorilor internaționali (Roche, Abbott, Siemens, Beckman Coulter și alții) sau din ghidurile acelorași societăți medicale internaționale care dictează practica în toată Uniunea Europeană. Prin urmare, ce demonstrăm pentru România, demonstrăm pentru aproape toată lumea, din acest motiv argumentele prezentate în această lucrare fiind relevante pentru orice sistem de sănătate care utilizează intervale de referință derivate statistic din aceleași surse, cu atât mai mult pentru sistemele în care intervalele sunt chiar mai permisive decât cele europene.

Introducerea intervalelor borderline nu propune modificarea intervalelor de referință existente și nu contestă utilitatea lor diagnostică pentru patologia acută, ci propune adăugarea unui “strat suplimentar” de informație. Lucrarea își propune să justifice standardizarea unei zonă de alertă timpurie, vizibilă pe buletinul de investigații, care să semnaleze atât pacientului cât și medicului că valorile, deși încă „normale”, se află într-un teritoriu asociat cu un risc pentru boli cronice documentat ca fiind crescut și că în această fereastră de oportunitate este indicată și eficientă intervenția preventivă – nutrițională, comportamentală, de stil de viață, sau în unele cazuri chiar și cea medicamentoasă (unde schimbările din dietă și stilul de viață se dovedesc insuficiente).

Această propunere are un avantaj rar în medicina preventivă: prezintă avantajul că nu generează efecte negative pentru niciuna dintre părțile implicate. Pacientul este avertizat timpuriu și poate acționa înainte de instalarea bolii. Medicul dispune de un instrument suplimentar de trimitere spre consiliere preventivă, sau de tratament timpuriu în cazurile în care aceste măsuri de prevenție nu dau rezultatele scontate. Nutriționistul și specialistul în medicina a stilului de viață primesc pacienți în faza reversibilă a riscului, nu în faza complicațiilor. Sistemul de sănătate și bugetul de asigurări sociale economisesc resursele consumate de tratamentul bolilor cronice în stadii avansate. Studiile de evaluare economică a implicațiilor din zona sănătății estimează un randament al investiției (ROI) de 6.53 unități monetare economisite pentru fiecare unitate investită în intervenția nutrițională timpurie, la pacienții aflați în zona de risc subclinic (Alencar M. și colab, 2026).

Lucrarea de față își propune să construiască argumentul științific pentru această necesitate pe baza dovezilor din meta-analize și din studiile prospective publicate în literatura internațională peer-reviewed, intenționând să ofere comunității științifice din domeniul științelor vieții un punct de plecare pentru o dezbatere privind rafinarea intervalelor de referință existente, dezbatere deja semnificativ întârziată față de ritmul în care se acumulează dovezile în sprijinul necesității de alertă timpurie în cazul bolilor cronice.

Prezenta lucrare nu demonstrează că introducerea intervalelor borderline reduce incidența bolilor cronice. Această demonstrație necesită studii prospective viitoare. Ea demonstrează însă că există o bază epidemiologică solidă pentru introducerea lor ca semnal de alertă timpurie.

Într-o epocă în care prevenția este declarată prioritate de sănătate publică, dar este rareori transpusă în instrumente concrete și accesibile, redefinirea zonei de alertă timpurie în buletinele de analize uzuale nu mai este doar o opțiune academică, ci o urgență de sănătate publică.

REVIEW AL LITERATURII ȘTIINȚIFICE ȘI PROPUNERI DE BORDERLINE

1.                  LDL-Colesterolul – de ce intervalul de referință „normal” nu este preventiv

Laboratoarele din România raportează colesterolul total ca „normal” sub 200 mg/dL, iar LDL-colesterolul ca „normal” sub 130 mg/dL. Ambele convenții derivă din definițiile statistice ale normalității – media populației ± 2 deviații standard – și nu din dovezi că valorile aflate sub aceste praguri ar proteja de risc cardiovascular. Înainte de a analiza fiecărui marker selectat în parte, este important să precizăm ierarhia lor științifică actuală: ghidurile ESC 2019 și ACC/AHA 2018 au stabilit că LDL-colesterolul este ținta primară a managementului riscului cardiovascular, întrucât reflectă direct fracțiunea aterogenă a colesterolului. Colesterolul total include și HDL-colesterolul – fracțiunea protectivă – ceea ce îi diminuează specificitatea predictivă. Cu toate acestea, colesterolul total rămâne un marker util în practica preventivă de rutină, în special când fracționarea lipidică nu este disponibilă, și dovezile arată că riscul cardiovascular crește liniar și în interiorul intervalului său „normal”.

1.1.            Colesterolul total – riscul există în interiorul intervalului „normal”

O meta-analiză sistematică doză-răspuns publicată în International Journal of Environmental Research and Public Health (Jung E. și colab., 2022), care a analizat 14 rapoarte independente cuprinzând 1.055.309 de subiecți și 9.457 de evenimente cardiovasculare, a demonstrat o asociere semnificativă între nivelul colesterolului seric total și mortalitatea cardiovasculară (p < 0,01). Pe baza datelor agregate din mai multe studii, lucrarea citată constată că un nivel mai ridicat al colesterolului total este asociat cu un risc cu 27% mai mare de mortalitate cardiovasculară, iar intervalul de încredere de 95% (1,19-1,36) confirmă că această asociere este statistic semnificativă și robustă, relația dintre colesterolul total și mortalitatea cardiovasculară fiind liniară (respectiv fără identificarea unui prag inferior sub care riscul să dispară).

Această concluzie are o implicație directă pentru intervalul de referință: pragul de 200 mg/dL nu reprezintă o frontieră biologică, ci o convenție statistică. Valorile situate în intervalul 170-199 mg/dL – raportate ca „normale” pe orice buletin de analize – nu sunt echivalente din punct de vedere al riscului cu valorile sub 150 mg/dL, deși ambele categorii sunt tratate identic în practica curentă.

1.2.             LDL-colesterolul — dovada că riscul aterosclerotic există deja la valori sub limita „normală”

Prima categorie de dovezi provine din studii observaționale pe populații cu evenimente cardiovasculare documentate (Sachdeva A. și colab. 2009), care au analizat nivelurile lipidice la internare a 136.905 de spitalizări pentru boală coronariană, acoperind perioada 2000–2006. Rezultatele au arătat că nivelul mediu al LDL-colesterolului la internare a fost de 104,9 mg/dL, iar aproape jumătate dintre pacienți aveau LDL sub 100 mg/dL la momentul evenimentului coronarian acut.

Principalul investigator al studiului, dr. Gregg Fonarow de la UCLA Medical Center, a subliniat că aproximativ 75% dintre pacienții cu un prim eveniment coronarian acut aveau LDL sub 130 mg/dL, iar aproape 50% aveau LDL sub 100 mg/dL, valori situate în întregime în intervalul considerat „normal” de ghidurile în vigoare la momentul studiului (M. O'Riordan, 2009).

Reiese așadar semnificația clinică directă că dacă trei sferturi din infarctele miocardice se produc la persoane al căror LDL se încadrează în intervalul „normal”, atunci intervalul respectiv nu are valoare predictivă suficientă și nu poate constitui un reper adecvat pentru o medicină orientată spre prevenție.

1.3.            Dovada genetică și epidemiologică: riscul este liniar și începe de la valori foarte joase

A doua categorie de dovezi – și cea mai solidă din ierarhia evidențelor științifice – provine dintr-un consens adoptat de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS), bazat pe meta-analize și studii de randomizare mendeliană.

Ference BA și colab. (2017) au evaluat totalitatea dovezilor din studii genetice, studii prospective de cohortă epidemiologică, studii de randomizare mendeliană și trialuri randomizate de reducere a LDL-C cuprinzând peste 200 de studii prospective, peste 2 milioane de participanți, peste 20 de milioane de ani/persoane de urmărire și peste 150.000 de evenimente cardiovasculare. Concluzia acestei analize masive a fost că există o asociere consistentă între expunerea cumulativă la LDL-C și riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică, iar această relație apare de la valori de LDL extrem de joase, fără a se putea identifica un prag inferior sub care riscul să devină nul. (Ference B.A, 2017)

1.4.            Implicația pentru intervalul borderline: Dacă riscul crește liniar de la valori joase, atunci stabilirea unui prag de „normalitate” la 130 mg/dL este o convenție statistică fără corespondent biologic. 

Orice valoare situată în intervalul 100-129 mg/dL reprezintă o expunere cumulativă semnificativă, mai ales pe parcursul deceniilor, și justifică intervenția nutrițională și de lifestyle nu pentru că boala există deja, ci tocmai pentru că fereastra preventivă este deschisă.

Aceste date sunt convergente cu observațiile clinice longitudinale ale lui Esselstyn CB Jr și colab. (2014), care au documentat, pe o cohortă de 177 de pacienți aderenți cu boală cardiovasculară stabilită, o rată de evenimente cardiace recurente de doar 0,6% pe durata follow-up-ului, la pacienți care au menținut LDL sub 80 mg/dL prin combinarea dietei plant-based cu îngrijirea cardiovasculară standard. Deși designul studiului (non-randomizat, fără grup de control, intervenție combinată) nu permite izolarea efectului pragului LDL ca factor independent, rezultatele susțin direcția argumentului: cu cât expunerea cumulativă la LDL este mai joasă și mai precoce redusă, cu atât riscul de evenimente este mai mic.

1.5.            Intervale borderline propus pentru colesterol total și LDL și justificarea acestora

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem definirea unui interval borderline LDL de 100–129 mg/dL, cu următoarea semnificație clinică:

1.5.1.      Colesterol total:

-     Sub 170 mg/dL: risc cardiovascular minim din perspectiva colesterolului total.

-     170–199 mg/dL (borderline): risc cardiovascular prezent și crescând liniar; indicator pentru evaluarea profilului lipidic complet (cu fracționare LDL/HDL) și intervenție nutrițională preventivă.

-     ≥ 200 mg/dL: depășirea pragului convențional; intervenție activă conform ghidurilor.

1.5.2.      LDL Colesterol:

-     Valori sub 100 mg/dL: risc aterosclerotic redus; nu necesită intervenție preventivă activă în absența altor factori de risc.

-     Valori 100–129 mg/dL (borderline): risc aterosclerotic prezent și în creștere cu fiecare an de expunere; fereastra optimă pentru intervenție preventivă prin dietă (reducerea grăsimilor saturate și trans, creșterea aportului de fibre solubile), activitate fizică și monitorizare mai frecventă.

-     Valori ≥ 130 mg/dL: depășirea pragului de alertă; intervenție nutrițională activă și evaluare a necesității terapiei medicamentoase conform ghidurilor în vigoare.

Notă metodologică importantă: În practica preventivă, LDL-colesterolul are prioritate ca țintă de monitorizare față de colesterolul total. Colesterolul total borderline (170–199 mg/dL) trebuie întotdeauna interpretat în contextul profilului lipidic complet, deoarece un colesterol total de 185 mg/dL cu HDL de 75 mg/dL și LDL de 95 mg/dL are o semnificație clinică complet diferită față de același colesterol total cu HDL de 35 mg/dL și LDL de 135 mg/dL.

2.                  Glicemia à jeun — de ce intervalul „normal” nu este preventiv

Glicemia à jeun este considerată ca fiind „normală” în intervalul 70–99 mg/dL (conform standardului ADA, adoptat și de laboratoarele Synevo, Regina Maria, Bioclinica ș.a.). Pragul de 100 mg/dL marchează intrarea în zona de „glicemie bazală modificată” (pre-diabet), iar valori >126 mg/dL confirmă diagnosticul de diabet zaharat tip 2. Problema fundamentală a acestui sistem de clasificare este că a fost conceput pentru a identifica boala, nu pentru a preveni instalarea ei. Dovezile acumulate în ultimele două decenii arată că riscul metabolic și cardiovascular crește semnificativ în interiorul intervalului considerat „normal”, cu mult înainte ca glicemia să atingă pragul de 100 mg/dL.

2.1.             Riscul de diabet tip 2 există în interiorul intervalului „normal”

Prima categorie de dovezi provine dintr-un studiu prospectiv de cohortă de mari dimensiuni, realizat de Nichols GA și colab. (2008), pe 46.578 de membri ai Kaiser Permanente Northwest cu glicemie bazală sub 100 mg/dL și fără antecedente de diabet sau glicemie bazală modificată. Participanții au fost împărțiți în patru subgrupe: sub 85 mg/dL, 85–89 mg/dL, 90–94 mg/dL și 95–99 mg/dL, urmăriți prin regresie ajustată pentru vârstă, sex, IMC, tensiune arterială, lipide, fumat și boală cardiovasculară.

Rezultatele au demonstrat că riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 crește progresiv odată cu creșterea glicemiei, chiar și în interiorul intervalului considerat „normal”, subgrupa 95–99 mg/dL prezentând un risc semnificativ mai mare față de subgrupa sub 85 mg/dL. Cu alte cuvinte, o glicemie de 97 mg/dL – perfect „normală” pe buletinul de analize – nu este echivalentă din punct de vedere al riscului cu o glicemie de 82 mg/dL și nu poate fi considerată protectivă, deși ambele sunt raportate identic: „în limite normale”.

2.2.             Riscul cardiovascular crește în jumătatea superioară a intervalului „normal”

A doua categorie de dovezi arată că riscul nu se limitează doar la progresia spre diabet, ci se extinde și la evenimente cardiovasculare majore. Kivity S și colab. (2012) au analizat datele a 10.913 bărbați și femei evaluați în Institutul pentru Medicină Preventivă al Centrului Medical Sheba, din Israel, cu glicemie bazală sub 125 mg/dL și fără diagnostic anterior de boală cardiovasculară, urmăriți activ prin testare la efort pentru boală coronariană.

Concluzia studiului a fost că nivelurile glicemiei bazale situate în jumătatea superioară a intervalului de referință (95–99 mg/dL) prezic în mod independent evenimentele cardiovasculare, inclusiv în absența diabetului diagnosticat. Asta demonstrează că glicemia à jeun are valoare predictivă cardiovasculară continuă și că pragul de 100 mg/dL este o simplă convenție, nu o frontieră biologică eficient preventivă.

2.3.             Mecanismul implicit: hiperinsulinemia precede creșterea glicemiei

Dincolo de asocierile epidemiologice, există un mecanism biologic bine documentat care explică de ce disfuncția metabolică precede creșterea glicemiei peste intervalul de referință. Hiperinsulinemia compensatorie – respectiv secreția crescută de insulină menită să mențină glicemia în limite normale în condițiile unei rezistențe celulare progresive – reprezintă un factor de risc cardiovascular independent, activ cu ani sau chiar decenii înainte ca glicemia bazală să depășească 100 mg/dL.

Studii experimentale au demonstrat că hiperinsulinemia modestă, care mimează hiperinsulinemia de repaus din stările de rezistență la insulină, împiedică vasodilatația endoteliu-dependentă la nivelul arterelor mari, cel mai probabil prin creșterea stresului oxidativ (Arcaro G și colab., 2002). Această disfuncție endotelială este un stadiu precoce și reversibil al aterosclerozei și apare când glicemia este încă perfect „normală”.

Sinteza mecanismelor actuale, publicată în Biomedicines (Bkaily G și colab., 2025), confirmă că hiperinsulinemia cronică precede rezistența la insulină și promovează remodelarea cardiovasculară înainte de orice modificare detectabilă a glicemiei bazale, sau a HbA1c, subliniind că raportarea exclusivă la intervalul de referință al glicemiei ignoră un întreg strat de risc metabolic precoce.

2.4.             Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem definirea unui interval borderline pentru glicemia à jeun de 90–99 mg/dL, cu următoarea semnificație clinică:

-     Valori sub 90 mg/dL: risc metabolic și cardiovascular minim în absența altor factori de risc; nu necesită intervenție preventivă activă specifică.

-     Valori 90–99 mg/dL (borderline): risc de progresie spre diabet și risc cardiovascular crescut demonstrat epidemiologic; fereastra optimă pentru intervenție preventivă prin modificarea comportamentului alimentar (reducerea carbohidraților rafinați, creșterea aportului de fibre, scăderea indicelui glicemic al dietei), activitate fizică aerobică și monitorizare glicemică mai frecventă.

-     Valori ≥ 100 mg/dL: glicemie bazală modificată (prediabet); intervenție activă obligatorie conform ghidurilor în vigoare.

Această delimitare nu diminuează importanța pragului consacrat de 100 mg/dL, ci doar adaugă un nivel de alertă timpurie, care reflectă ceea ce știm astăzi despre riscul cardiovascular și metabolic continuu în interiorul intervalului „normal”.

3.                  Markerii hepatici — ALT (TGP), AST (TGO) și GGT

Evaluarea funcției hepatice prin analize de rutină se bazează pe un set de enzime al căror interval de referință a fost stabilit, în marea majoritate a laboratoarelor, prin convenție statistică pe populații ce includ persoane cu sindrom metabolic latent, supraponderale, sau cu consum moderat de alcool.

Consecința directă este că un pacient poate primi un buletin cu toți markerii hepatici „în limite normale”, prezintând însă simultan și steatoză hepatică, colestază hepatică, sindrom metabolic sau risc cardiovascular crescut.

Dovezile acumulate mai ales în ultimul deceniu și jumătate, arată că pragurile actuale de referință sunt sistematic prea permisive, lăsând neidentificați tocmai pacienții care ar beneficia cel mai mult de avantajele intervențiilor preventive.

3.1.             ALT (TGP) – riscul metabolic există în interiorul intervalului „normal”

ALT (alanin-aminotransferaza) este cel mai specific marker al disfuncției hepatocitare disponibil în analizele de rutină. Laboratoarele din România raportează ALT ca normală sub valori de 41–50 U/L la femei și sub 50–60 U/L la bărbați, valori care variază semnificativ între laboratoare, reflectând absența unui consens național (și implicit internațional) bazat pe dovezi.

Prima dovadă că aceste praguri sunt excesiv de permisive provine dintr-un studiu pe 1.503 de participanți (Xia MF și colab., 2011), aleși din centre de medicina muncii și centre comunitare din Shanghai, cu vârste cuprinse între 18 și 95 de ani. Autorii au investigat asocierea dintre valorile enzimelor hepatice aflate în intervalul „normal” și componentele sindromului metabolic, folosind analiza de corelație Spearman și regresia logistică. Concluzia a fost că ALT și GGT, chiar situate în interiorul intervalului de referință tradițional, au fost corelate cu majoritatea componentelor sindromului metabolic. Mai important, analiza ROC a identificat valori-prag optime pentru detectarea sindromului metabolic și a steatozei hepatice non-alcoolice semnificativ mai joase decât limitele convenționale: ALT < 26 U/L la bărbați și < 20 U/L la femei, față de 40–60 U/L utilizate curent.

A doua dovadă, de dimensiuni mult mai mari, provine dintr-o analiză pe 423.355 de indivizi (Tan EX și colab., 2024), care a calculat limita superioară normală a ALT în funcție de starea de sănătate și de prezența bolilor metabolice. Studiul a confirmat că limitele superioare ale ALT utilizate curent în laboratoare supraestimează semnificativ normalitatea fiziologică și că valori peste 28 U/L la femei și 36 U/L la bărbați nu mai pot fi considerate normale din punct de vedere fiziologic și preventiv.

Notă metodologică importantă: ALT poate rămâne în intervalul „normal” chiar și în stadii avansate de NAFLD/NASH. Până la 25-51% dintre pacienții cu steatoză hepatică non-alcoolică au ALT încadrat în intervalele de referință convenționale. Aceasta înseamnă că ALT normală nu exclude boala hepatică, iar intervalul borderline propus identifică riscul precoce, nu stadii avansate.

3.2.            GGT – marker al stresului oxidativ și semnalizator independent de mortalitate

GGT (gama-glutamiltransferaza) este adesea subestimată clinic, fiind asociată majoritar, în mod reflexiv, cu consumul de alcool. Dovezile actuale arată însă că GGT este un marker sensibil al stresului oxidativ hepatic și metabolic, cu valoare predictivă independentă pentru mortalitate cardiovasculară și hepatică chiar la valori situate în interiorul intervalului de referință.

Cel mai amplu studiu pe această temă este cel al lui Ho FK și colab. (2022), realizat pe 293.667 de participanți din UK Biobank, urmăriți pe o perioadă mediană de 11,8 ani, cu date corelate cu registrele spitalicești și cu certificatele de deces. Comparând valorile GGT cu decila inferioară (14,5 U/L), studiul a constatat că valorile GGT la limitele superioare convenționale ale „normalului” – 48 U/L la femei și 60 U/L la bărbați – sunt asociate cu:

-     Risc de mortalitate hepatică de 1,83 ori mai mare la femei (95% CI: 1,60–2,11) și de 3,25 ori mai mare la bărbați (95% CI: 2,38–4,43)

-     Risc de mortalitate cardiovasculară de 1,21 ori mai mare la femei și 1,43 ori mai mare la bărbați

-     Risc de mortalitate generală de 1,15 ori mai mare la femei și 1,31 ori mai mare la bărbați

Autorii au concluzionat că GGT adaugă valoare predictivă peste algoritmii de risc cardiovascular existenți (scorul SCORE) și că valorile considerate la limita superioară „normală” sunt asociate cu un risc semnificativ crescut față de valorile din decila inferioară.

3.3.             AST (TGO) și raportul AST/ALT – valoari și limite în zona borderline

AST (aspartat-aminotransferaza) are o specificitate hepatică mai redusă decât ALT, deoarece provine și din mușchiul cardiac, mușchii scheletic și eritrocite. Cu toate acestea, raportul AST/ALT – cunoscut în literatura de specialitate ca indicele De Ritis – are valoare diagnostică proprie pentru diferențierea tipului de afectare hepatică: în NAFLD și hepatita virală acută, ALT crește proporțional mai mult decât AST (raport < 1), pe când în steatoza hepatică avansată, ciroza și boala alcoolică, AST devine predominantă (raport > 1-2).

Un aspect important pentru argumentul borderline este reliefat într-o cercetare pe 3.392 de pacienți cu boală coronariană stabilă și aminotransferaze în intervalul de referință (Ndrepepa G și colab., 2023), care a evidențiat că raportul De Ritis (calculat din valori apreciate în afara intervalului sănătos, dar încă în intervalul de referință) a fost asociat independent cu mortalitatea la 3 ani (HR ajustat 1,27 per unitate, 95% CI: 1,09–1,48, p = 0,002). Când ambele enzime se situau strict în intervalul „sănătos”, raportul nu a adăugat valori predictive de mortalitate.

Aceasta înseamnă că raportul AST/ALT devine clinic relevant pentru stratificarea riscului în zona borderline, adică atunci când valorile ALT sau AST depășesc pragurile fiziologice optime (< 26/< 20 U/L conform Xia 2011) dar rămân sub limita superioară de referință.

3.4.              Intervalele borderline propuse și justificarea lor

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

3.4.1.      ALT (TGP):

-     Sub 20 U/L (femei) / sub 26 U/L (bărbați): valori fiziologic optime, fără risc metabolic hepatic semnificativ.

-     20–35 U/L femei / 26–50 U/L bărbați (borderline): risc de steatoză hepatică incipientă și sindrom metabolic; indicație pentru evaluare nutrițională preventivă și modificarea comportamentului alimentar (reducerea grăsimilor saturate, zahărului adăugat, alcoolului, creșterea aportului de fibre și antioxidanți).

-     ≥ 35 U/L femei / ≥ 50 U/L bărbați: depășirea pragului de referință; investigații hepatice suplimentare obligatorii.

3.4.2.      GGT:

-     Sub 21 U/L (femei) / sub 29 U/L (bărbați): valori asociate cu cel mai scăzut risc de mortalitate hepatică și cardiovasculară.

-     21–48 U/L femei / 29–60 U/L bărbați (borderline): risc crescut progresiv de mortalitate hepatică și cardiovasculară față de decila inferioară; indicație pentru consiliere nutrițională, evaluarea consumului de alcool și reducerea adipozității viscerale.

-     ≥ 48 U/L femei / ≥ 60 U/L bărbați: depășirea limitei superioare „normale”; intervenție activă obligatorie.

3.4.3.      AST (TGO):

-     Sub 23 U/L (femei) / sub 25 U/L (bărbați): valori fiziologic optime conform Xia 2011.

-     23–40 U/L femei / 25–40 U/L bărbați (borderline): monitorizare și interpretare în context cu ALT și raportul De Ritis; raportul AST/ALT > 1 în această zonă ridică suspiciunea de steatoză hepatică incipientă.

-     ≥ 40 U/L: depășirea pragului de referință; investigații suplimentare.

4.                  Proteina C Reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP) — de ce CRP clasic este insuficient în prevenție și de ce intervalul „normal” sub 5 mg/L ratează riscul cardiovascular cronic

În mod uzual, CRP clasic cu limita superioară de referință de 5 mg/L este utilizat pentru detectarea inflamațiilor acute (infecții bacteriene, traumatisme, precursoare ale bolilor autoimune). Acesta este contextul pentru care a fost conceput și în care are performanță diagnostică excelentă.

Problema apare atunci când același test este utilizat – sau mai corect, când nu este utilizat – pentru evaluarea riscului cardiovascular cronic, unde inflamația subiacentă aterosclerozei operează la valori de 10–100 de ori mai mici decât inflamația acută. La aceste niveluri, CRP clasic nu are sensibilitate analitică suficientă. Tocmai de aceea a fost dezvoltat hs-CRP (high-sensitivity CRP), un test cu aceeași moleculă, dar cu o sensibilitate analitică mult superioară, capabilă să detecteze variații la niveluri sub 1 mg/L, relevante clinic pentru riscul cardiovascular cronic.

Această distincție este esențială și stă la baza argumentului pentru secțiunea de față: nu CRP clasic cu limita de 5 mg/L trebuie interpretat în context preventiv cardiovascular, ci hs-CRP, cu pragurile de stratificare a riscului stabilite de ghidurile CDC/AHA.

4.1.             Clasificarea riscului cardiovascular prin hs-CRP – ghidul CDC/AHA 2003

Prima codificare oficială a utilizării hs-CRP în stratificarea riscului cardiovascular a venit dintr-un ghid comun al Centers for Disease Control and Prevention (CDC) și American Heart Association (AHA), publicat în Circulation (Pearson TA. și colab, 2003). Ghidul a stabilit trei categorii de risc pe baza hs-CRP:

-     < 1,0 mg/L — risc cardiovascular scăzut

-     1,0–3,0 mg/L — risc cardiovascular mediu

-     3,0 mg/L — risc cardiovascular ridicat

Această clasificare a reprezentat primul pas formal în recunoașterea că valori de hs-CRP, situate mult sub limita de referință a CRP clasic (5 mg/L), au semnificație clinică preventivă independentă.

4.2.            Dovada că expunerea cumulativă la hs-CRP ≥ 3,0 mg/L prezice riscul cardiovascular

Un studiu prospectiv pe 53.065 de participanți cu măsurători repetate ale hs-CRP (2006, 2008 și 2010), publicat în Journal of the American Heart Association (Wang A., 2017), a demonstrat că expunerea cumulativă la hs-CRP ≥ 3,0 mg/L este asociată cu risc cardiovascular crescut în manieră doză-răspuns. Participanții cu hs-CRP ≥ 3,0 mg/L au prezentat la toate cele trei măsurători un raport de risc de 1,38 (95% CI: 1,11–1,72) pentru boală cardiovasculară și de 2,13 (95% CI: 1,42–3,18) pentru infarct miocardic, față de grupul cu valori persistent sub 3,0 mg/L. Studiul a concluzionat că măsurătoarea cumulativă este superioară unei singure determinări, recomandând cel puțin două măsurători la interval de 2 săptămâni.

4.3.            Dovada că hs-CRP prezice evenimentele cardiovasculare pe termen lung

Un studiu pe 5.294 de pacienți hipertensivi fără boală cardiovasculară diagnosticată, cu urmărirea evoluției stării lor de sănătate de până la 20 de ani în cadrul ASCOT Legacy Study (eBioMedicine, 2025), a demonstrat că tertila superioară de hs-CRP la a fost inițial asociată independent cu infarct miocardic non-fatal și boală coronariană fatală (HR 1,32; 95% CI: 1,05–1,67), cu evenimente cardiovasculare totale (HR 1,22; 95% CI: 1,08–1,37) și cu mortalitate din orice cauză (HR 1,25; 95% CI: 1,10–1,42), față de tertila inferioară (Hartley A și colab., 2025). Adăugarea hs-CRP în model a îmbunătățit indicele de reclasificare netă pentru predicția evenimentelor cardiovasculare la 20 de ani cu 9,68% (p < 0,0001).

Notă metodologică critică: hs-CRP nu este specific cardiovascular, crescând în orice inflamație (infecții intercurente, boli autoimune, obezitate, fumat etc). Prin urmare, o singură valoare crescută nu este suficientă pentru stratificarea riscului cronic. Ghidul CDC/AHA recomandă două determinări la interval de 2 săptămâni, în absența oricărei cauze acute de inflamație. Valori >10 mg/L sugerează inflamație acută și nu trebuie interpretate în context cardiovascular cronic.

4.4.             Intervalul borderline propus și justificarea sa

 Pe baza dovezilor de mai sus, propunem că hs-CRP trebuie să înlocuiască CRP clasic în buletinele de analize pentru evaluarea riscului cardiovascular cronic, cu următoarea semnificație clinică:

-     < 1,0 mg/L: risc cardiovascular inflamator scăzut; nu necesită intervenție preventivă specifică.

-     1,0–3,0 mg/L (borderline): risc cardiovascular mediu spre crescut; indicație pentru intervenție preventivă prin dietă antiinflamatoare (bogată în omega-3, polifenoli, fibre; săracă în grăsimi trans și zahăr adăugat), activitate fizică regulată, reducerea adipozității viscerale și evitarea fumatului. Necesită repetarea testului după 2 săptămâni pentru confirmarea cronicității.

-     3,0 mg/L: risc cardiovascular crescut; evaluare activă obligatorie a cauzelor de inflamație cronică și intervenție terapeutică conform ghidurilor.

Concluzie cheie: Faptul că laboratoarele din România raportează curent CRP clasic cu limita de 5 mg/L, înseamnă că un pacient cu hs-CRP de 2,5 mg/L  (cu risc mediu-crescut prin clasificarea CDC/AHA) primește un buletin care îi spune că valoarea sa este „normală”, fără niciun semnal de alarmă. Aceasta este exact discrepanța pe care această lucrare o argumentează pentru a putea diferenția normalitatea statistică de normalitatea preventivă.

5.                  Homocisteina – de ce limita de referință de 15 µmol/L nu este preventivă

Homocisteina este un aminoacid sulfuros, produs intermediar al metabolismului metioninei, care necesită vitamina B6, vitamina B12 și acid folic pentru a fi convertit în compuși inofensivi. Laboratoarele din România raportează homocisteina ca „normală” sub 15 µmol/L, un prag moștenit din literatura mai veche, orientat spre identificarea hiperhomocisteinemiei manifeste, și nu spre prevenția primară cardiovasculară.

Dovezile acumulate în ultimele trei decenii arată însă că riscul cardiovascular crește semnificativ și la valori situate mult sub 15 µmol/L, iar intervalul optim pentru prevenție este considerabil mai strict decât intervalul de referință utilizat în mod curent.

5.1.             Dovada că fiecare creștere cu 5 µmol/L crește riscul cardiovascular cu ~20%

Prima categorie de dovezi solide provine dintr-o meta-analiză, publicată în BMJ în 2002 de Wald DS și colab., care a evaluat indcatorii cauzalității prin două metode complementare: 72 de studii privind prevalența mutației genei MTHFR (care crește homocisteina), și 20 de studii prospective (3.820 de participanți) privind riscul de boală la diferite niveluri de homocisteină serică. Concluzia a fost că fiecare creștere cu 5 µmol/L a nivelului de homocisteină crește riscul de boală coronariană ischemică cu 16% (95% CI: 11–20%), riscul de tromboză venoasă profundă cu 25% (95% CI: 8–38%) și riscul de AVC cu 24% (95% CI: 15–33%).

5.2.             Dovada că riscul crește înainte de pragul de hiperhomocisteinemie și că intervenția se justifică de la 10 µmol/L în sus

A doua categorie de dovezi – și cea mai recentă – provine dintr-o meta-analiză sistematică doză-răspuns publicată în 2025 în Journal of Evidence-Based Medicine de Huang Z și colab. Autorii au inclus studii observaționale care examinau relația dintre nivelul circulator de homocisteină și riscul de boală cardiovasculară, concluzionând că riscul cardiovascular crește semnificativ înainte ca valorile să atingă pragul de hiperhomocisteinemie (≥ 15 µmol/L). Intervalul optim pentru prevenție propus de autori este sub 8-10 µmol/L, valorile din chintila superioară a intervalului 0-10 µmol/L justificând deja intervenția nutrițională pentru prevenția primară a bolilor cardiovasculare.

Notă metodologică importantă: această meta-analiză este bazată exclusiv pe studii observaționale. Există o dezbatere în literatura de specialitate privind cauzalitatea homocisteinei în bolile cardiovasculare, studiile de randomizare oferind rezultate mixte, iar trialuri randomizate de reducere a homocisteinei prin suplimentare cu vitamine B nedemonstrând consecvent reducerea evenimentelor cardiovasculare. Prin urmare, homocisteina se definește cel mai obiectiv ca marker de risc independent și ca indicator al deficitului de vitamina B6, B12 și acid folic, nu neapărat ca factor cauzal direct.

5.3.            Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     Sub 8 µmol/L: nivel optim asociat cu cel mai scăzut risc cardiovascular; nu necesită intervenție preventivă specifică.

-     8–15 µmol/L (borderline): risc cardiovascular crescut progresiv, prezent mult înainte de pragul de hiperhomocisteinemie; indicație pentru evaluarea aportului de vitamina B6, vitamina B12 și acid folic și corecție nutrițională sau, după caz, prin suplimentare.

-     ≥15 µmol/L: hiperhomocisteinemie confirmată; evaluare activă obligatorie și intervenție terapeutică.

Concluzie cheie: Un pacient cu homocisteină de 12 µmol/L primește un buletin care indică „normal”, deși se află în zona în care dovezile arată un risc cardiovascular semnificativ față de valorile optime și în care o intervenție simplă nutrițională (introducere de folați în dietă, eventual suplimentare cu acid folic și vitamina B12, uneori sublingual pentru a ocoli bariera digestivă) poate normaliza valorile fără costuri semnificative pentru pacient sau sistemul de sănătate.

6.                  Vitamina D (25-OH Vitamina D) — de ce intervalul de referință convențional nu este preventiv

Laboratoarele de analize biomedicale raportează 25-OH Vitamina D ca „normală” în intervalul 20-80 ng/mL (50-200 nmol/L), un prag moștenit din recomandările Institute of Medicine (IOM) din 2011, care considera 20 ng/mL ca nivel adecvat pentru prevenirea rahitismului și osteomalaciei la 97,5% din populație. Această definiție este orientată însă exclusiv spre sănătatea osoasă și nu reflectă nivelurile necesare pentru prevenția bolilor cronice cardiovasculare, metabolice și oncologice. Dovezile acumulate în ultimul deceniu arată că nivelul de 20 ng/mL, deși suficient pentru a preveni patologia osoasă acută, este semnificativ sub nivelul optim pentru prevenția bolilor cronice (chiar și pentru severitatea unor boli acute cum a fost infecția cu coronavirus sars-cov-2, constatată în pandemia COVID din 2020-2022). Un pacient cu 22 ng/mL primește un buletin cu vitamina D „în limite normale” și nicio indicație de intervenție, deși se află sub pragul asociat deja cu risc cardiovascular, oncologic și metabolic.

6.1.             Sinteza meta-analizelor doză-răspuns – nivelurile optime pentru diferite obiective

O sinteză critică a 47 de meta-analize doză-răspuns, publicată în Metabolites în 2025 de Ekmekcioglu C și Poteser M (Medical University of Vienna), a evaluat relația dintre nivelul de 25-OH Vitamina D și diverse boli cronice. Concluziile principale sunt:

-     Pentru mortalitate generală și mortalitate prin cancer: riscul cel mai scăzut se asociază cu niveluri de cel puțin 32 ng/mL (80 nmol/L), crescând progresiv la valori sub acest prag.

-     Pentru boli cardiovasculare: riscul cel mai scăzut este asociat cu niveluri de 32–40 ng/mL (80–100 nmol/L).

-     Pentru diabet zaharat tip 2 și boli metabolice: nivelurile optime par a fi mai ridicate, de minimum 45 ng/mL (112 nmol/L).

Autorii subliniază că există o controversă persistentă în comunitatea științifică, iar Endocrine Society a declarat în 2024 că „în adulții sănătoși, nivelurile de 25(OH)D care oferă beneficii specifice pentru diferite obiective nu au fost stabilite în trialuri clinice”, reflectând mai degrabă limitele studiilor despre suplimentare decât absența dovezilor observaționale.

Notă metodologică esențială: Există o discrepanță importantă între dovezile observaționale și rezultatele trialurilor randomizate de suplimentare. Studii mari precum VITAL (Manson JE, 2019) nu au demonstrat reducerea evenimentelor cardiovasculare sau a incidenței cancerului prin suplimentare cu vitamina D la persoane cu status inițial suficient (≥ 20 ng/mL). Explicația probabilă rezidă în faptul că beneficiile suplimentării sunt mai clare la persoane cu deficiență documentată, iar trialurile au inclus populații cu statusuri variate. Prin urmare, vitamina D este cel mai corect prezentată în context preventiv ca marker de risc modificabil prin intervenție alimentară și comportamentală (expunere la soare, dietă, suplimentare), nu ca factor cauzal cu efect garantat prin suplimentare izolată.

6.2.             Dovada din pandemia COVID-19: vitamina D insuficientă a agravat evoluția infecției SARS-CoV-2

Pandemia COVID-19 a oferit o dovadă naturală, la scară planetară, a consecințelor clinice ale statusului deficitar de vitamina D. O meta-analiză și review sistematic publicat în Critical Reviews in Food Science and Nutrition (Pereira M și colab., 2022), care a analizat 27 de studii observaționale pe adulți și vârstnici cu COVID-19, a constatat că prevalența deficitului de vitamina D a fost semnificativ mai mare în cazurile severe de COVID-19 față de cazurile ușoare sau moderate. Analiza a demonstrat o asociere consistentă între niveluri scăzute de 25-OH Vitamina D și severitatea bolii, incluzând necesitatea internării în terapie intensivă și rata mortalității.

Aceste date sunt convergente cu review-ul publicat în Antioxidants (Petrelli F și colab, 2023), care a sintetizat 27 de meta-analize cuprinzând 12.767.045 de pacienți, confirmând că deficitul și insuficiența de vitamina D au fost asociate cu risc crescut de evoluție severă, admisie în unitățile de terapie intensivă și mortalitate prin COVID-19.

Semnificația pentru argumentul dizertației de față este că pandemia a funcționat ca un experiment natural, care a demonstrat la scară globală că valorile de vitamina D situate în intervalul „normal” convențional (20-32 ng/mL) nu oferă protecția imunitară necesară în fața unui agent infecțios sever. Dacă nivelurile din intervalul „normal” s-au dovedit insuficiente în contextul unei infecții acute, cu atât mai mult sunt insuficiente pentru prevenția bolilor cronice, care evoluează silențios de-a lungul deceniilor.

6.3.            Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     ≥ 45 ng/mL: nivel optim pentru prevenția bolilor metabolice, cardiovasculare și oncologice.

-     32–44 ng/mL (borderline superior): nivel insuficient pentru prevenția optimă a diabetului și bolilor metabolice, deși asociat cu risc cardiovascular și oncologic redus față de deficiență; indicație pentru optimizare prin expunere la soare și/sau suplimentare.

-     20–31 ng/mL (borderline inferior): insuficiență relativă; risc crescut față de niveluri optime pentru toate outcome-urile menționate, inclusiv imunitar; intervenție necesară.

-     < 20 ng/mL: deficiență; risc semnificativ crescut; suplimentare obligatorie.

Concluzie cheie: Intervalul convențional „normal” de 20-80 ng/mL acoperă o plajă atât de largă, încât un pacient cu 22 ng/mL și unul cu 65 ng/mL primesc același mesaj – „normal” – deși profilul lor de risc pentru boli cronice și infecții severe este radical diferit. Introducerea unui interval borderline de 20-32 ng/mL ar semnala necesitatea optimizării fără a genera alarme nejustificate.

7.                  Densitatea urinară – de ce limita superioară de 1.030 maschează deshidratarea subclinică

Laboratoarele din România raportează densitatea urinară ca „normală” în intervalul 1.003-1.030, un interval larg care reflectă capacitatea fiziologică maximă a rinichiului de a concentra urina. Problema nu este limita inferioară – sub 1.003 ea semnalând corect hiposteunuria patologică – ci faptul că limita superioară de 1.030 este tratată ca „normală”, deși valorile cronice situate în jumătatea superioară a acestui interval (> 1.010-1.020) indică o deshidratare subclinică persistentă, asociată cu un risc metabolic temeinic documentat.

7.1.            Densitatea urinară crescută ca predictor al diabetului zaharat tip 2 — studiu de cohortă prospectiv pe 12 ani 

Un studiu de cohortă prospectiv, publicat în Nutrients (2024) de Dong Y și colab., a utilizat datele cohortei Kailuan – una dintre cele mai mari cohorte comunitare din China – incluzând 71.526 de participanți urmăriți de la examinările fizice din 2006–2007 până în 2020, pe o perioadă de până la 12 ani.

Statusul de hidratare a fost evaluat prin densitatea urinară, iar asocierea cu riscul de diabet zaharat tip 2 a fost analizată longitudinal. Concluzia studiului a fost că, în comparație cu grupul cu status optim de hidratare, participanții cu deshidratare și deshidratare severă (densitate urinară crescută) au prezentat un risc semnificativ mai crescut de a dezvolta diabet zaharat tip 2 pe durata urmăririi.

7.2.             Densitatea urinară crescută și sindromul metabolic

O analiză transversală publicată în European Journal of Nutrition (2021) de Vanhaecke T și colab. a evaluat datele a aproape 4.000 de adulți din ancheta națională americană NHANES 2008–2010, investigând asocierea dintre markerii urinari de hidratare și disfuncția metabolică. Rezultatele au arătat că persoanele din quartila superioară a densității urinare – cu alte cuvinte, cei mai deshidratați dintre participanți – au prezentat un risc cu 60% mai mare de sindrom metabolic și un risc cu 80% mai mare de diabet, comparativ cu cei din quartila inferioară. Mai mult, studiul a identificat un prag operațional relevant, și anume că persoanele cu densitate urinară mai mare de 1.013 prezentau deja markeri metabolici semnificativ mai nefavorabili.

7.3.             Mecanismul biologic: deshidratarea subclinică și axul vasopresină–glucoză

Deshidratarea subclinică cronică activează secreția de vasopresină (un hormon antidiuretic), care la rândul său stimulează producția hepatică de glucoză și reduce sensibilitatea la insulină, un mecanism direct prin care statusul de hidratare influențează homeostazia glicemică, independent de aportul caloric sau de activitatea fizică. Aceasta explică asocierea longitudinală identificată de Dong 2024 și oferă baza mecanicistă pentru argumentul că densitatea urinară nu este un marker pasiv, ci un indicator activ de risc metabolic.

7.4.             Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     1.003–1.013: densitate urinară optimă; status de hidratare adecvat; risc metabolic minim din perspectiva hidratării.

-     1.013–1.020 (borderline): deshidratare subclinică incipientă; asociată cu markeri metabolici nefavorabili conform Vanhaecke 2021; indicație pentru creșterea aportului de lichide și reevaluarea obiceiurilor de hidratare.

-     1.020: deshidratare subclinică semnificativă; risc metabolic crescut documentat; intervenție activă necesară prin consiliere nutrițională privind hidratarea adecvată.

-     >1.030: depășirea limitei superioare de referință; deshidratare severă sau patologie renală de concentrare; evaluare medicală obligatorie.

Concluzie cheie: Un pacient cu densitate urinară cronică de 1.025 primește un buletin care indică „normal”, deși se află într-o zonă de deshidratare subclinică persistentă, asociată cu risc crescut de sindrom metabolic și diabet zaharat tip 2. Simpla recomandare de creștere a aportului de apă la 2-2,5 L/zi (30-35 ml de apă/kgcorp pentru adulții cu o activitate fizică moderată) ar putea normaliza acest parametru fără niciun cost farmacologic.

8.                  pH-ul urinar – de ce intervalul „normal” 4.8-7.4 permite valori cu risc real de litiază

PH-ul urinar este clasificat ca „normal” în intervalul 4.8-7.4, un interval extrem de larg, care reflectă variabilitatea fiziologică posibilă a urinei în funcție de dietă, activitate fizică și moment al zilei, nedefinind însă un status optim de sănătate renală predictiv pe termen mediu și lung. Problema centrală este că limita inferioară de 4.8 este tratată ca „normală”, deși valorile cronice de pH urinar sub 5.5 creează condiții biochimice directe pentru precipitarea acidului uric și formarea de calculi renali, un proces bine documentat și cuantificabil.

8.1.            pH-ul urinar cronic acid ca factor de risc principal pentru litiaza urică

Un studiu pe 1.478 de pacienți cu calculi renali (Grases F și colab., 2012), publicat în Urological Research, a analizat relația dintre pH-ul urinar și tipul de litiază. Concluzia studiului a fost că un pH cronic acid, situtat în intervalul de referință dar sub valoarea de 5.5, este principalul factor de risc pentru litiaza urică și poate constitui un semn al sarcinii acide crescute asupra organismului. La pH acid, acidul uric precipită și poate favoriza dezvoltarea ulterioară și a calculilor de oxalat de calciu prin nucleație heterogenă pe cristalele de acid uric.

Suplimentar, datele de chimie fizică furnizate de Carvalho M (2018), publicate ca editorial în Brazilian Journal of Nephrology, ilustrează concret riscul conform căruia la un pH urinar de 5.3 (care se încadrează perfect în intervalul „normal” de 4.8–7.4) și o excreție de urat de 800 mg/zi, precipitarea acidului uric este practic inevitabilă, chiar și în prezența unui volum urinar adecvat de 2 litri/zi. Autorul subliniază că la pacienții obezi, hiperinsulinemia și rezistența la insulină determină acidifierea urinei prin disfuncție tubulară proximală, legând astfel pH-ul urinar acid de sindromul metabolic ca mecanism comun.

8.2.            Legătura cu sindromul metabolic: pH-ul urinar ca marker metabolic, nu doar renal

Un aspect important, care extinde relevanța pH-ului urinar dincolo de nefrologie, este relația sa documentată cu sindromul metabolic. Obezitatea viscerală și rezistența la insulină determină o disfuncție în excreția de amoniu la nivelul tubului proximal renal, ceea ce produce o urină cronic acidă independent de aportul alimentar. Prin urmare, pH-ul urinar cronic acid nu este doar un predictor de litiază renală, ci și un marker al dezechilibrului metabolic subacut, convergent cu celelalte argumente ale acestei lucrări privind necesitatea intervalelor borderline.

8.3.            Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     5.5–6.5: pH urinar optim; echilibru acid-bază favorabil; risc minim de precipitare a acidului uric sau fosfatului de calciu.

-     4.8–5.5 (borderline acid): risc crescut de precipitare a acidului uric și de litiază urică; indicator al posibilei sarci acide sistemice sau sindrom metabolic subacut; indicație pentru reevaluarea dietei (creșterea aportului de legume, fructe și hidratare adecvată) și monitorizare.

-     6.5–7.4: pH urinar alcalin; risc crescut de precipitare a fosfatului de calciu; poate indica acidoză tubulară renală distală sau infecție urinară cu germeni ureazopozitivi; necesită evaluare.

-     < 4.8 sau > 7.4: în afara intervalului de referință; evaluare medicală obligatorie.

Concluzie cheie: Un pacient cu pH urinar cronic de 5.2 primește un buletin care indică „normal”, deși se află, din punct de vedere biochimic, în zona de precipitare activă a acidului uric. O modificare dietetică simplă –  creșterea consumului de legume metabolic alcalinizante, reducerea proteinelor animale și a altor ingrediente acidifiante –  ar putea normaliza pH-ul fără intervenție farmacologică, prevenind un ciclu lung și costisitor de colici renale, investigații imagistice și intervenții urologice.

9.                  Acidul uric seric –  de ce intervalul de referință actual permite valori cu risc cardiovascular real

În analizele uzuale, acidul uric seric este clasificat ca „normal” sub 7.0 mg/dL la bărbați și sub 6.0 mg/dL la femei, praguri derivate din definiția clinică a hiperuricemiei asociate gutei și nefropatiei urice, nu dedus din dovezi privind riscul cardiovascular.

Această distincție este însă esențială, întrucât pragul de 7.0/6.0 mg/dL identifică momentul în care riscul de precipitare a cristalelor de urat în articulații devine semnificativ, dar dovezile epidemiologice arată că riscul cardiovascular – prin disfuncție endotelială, inflamație vasculară și creșterea tensiunii arteriale –  începe să crească semnificativ la valori mult mai joase în interiorul intervalului considerat „normal”.

9.1.            Asocierea doză-răspuns dintre acid uric și mortalitate cardiovasculară

Prima categorie de dovezi provine dintr-o meta-analiză sistematică publicată în 2019 în BMC Cardiovascular Disorders de Rahimi-Sakak F și colab., care a inclus 32 de studii cu 44 de cohorte și 1.134.073 de participanți, urmăriți prospectiv pentru mortalitate cardiovasculară. Rezultatele au arătat o asociere pozitivă semnificativă între nivelul acidului uric seric și riscul de mortalitate cardiovasculară. Analiza doză-răspuns a identificat o asociere non-liniară semnificativă, asocierea fiind mai puternică la femei decât la bărbați.

A doua categorie de dovezi –  și cea mai relevantă pentru argumentul borderline – provine din studiul URRAH (Uric Acid Right for Heart Health), un studiu retrospectiv multicentric italian realizat pe 22.714 de subiecți urmăriți timp de 20 de ani. Prin analiză Cox multivariată și curbe ROC, studiul a identificat praguri specifice ale acidului uric seric asociate independent cu mortalitate crescută:

-     Pragul pentru mortalitate totală: 4.7 mg/dL (HR: 1.53; 95% CI: 1.21–1.93)

-     Pragul pentru mortalitate cardiovasculară: 5.6 mg/dL (HR: 2.08; 95% CI: 1.15–2.97; p < 0.001)

Aceste praguri sunt semnificativ mai joase decât limitele superioare de referință utilizate curent (7.0 mg/dL la bărbați, 6.0 mg/dL la femei). Un bărbat cu acid uric de 6.5 mg/dL – perfect „normal” pe buletinul de analize – se situează deasupra pragului de mortalitate cardiovasculară identificat de URRAH, fără a beneficia din analize de niciun semnal de alertă.

9.2.            Mecanismul biologic: disfuncție endotelială, inflamație și hipertensiune

Mecanismele prin care acidul uric induce risc cardiovascular independent de gută sunt bine documentate: inhibarea producției de oxid nitric endotelial, activarea sistemului renină-angiotensină, stimularea inflamației vasculare prin activarea NLRP3-inflamazomului și creșterea rezistenței la insulină. Aceste mecanisme operează continuu la orice nivel de acid uric seric, nu doar la valori care depășesc pragul de hiperuricemie, explicând de ce riscul cardiovascular crește progresiv cu mult sub 7.0 mg/dL.

Notă metodologică importantă: Există o dezbatere activă privind cauzalitatea acidului uric în bolile cardiovasculare. Studii de randomizare mendeliană au produs rezultate mixte — unele sugerând că asocierea este parțial mediată de factori preexistenți (obezitate, rezistență la insulină, hipertensiune). Prin urmare, acidul uric este prezentat corect ca marker de risc independent și indicator al dezechilibrului metabolic, nu neapărat ca factor cauzal direct. Intervenția nutrițională (reducerea aportului de purine animale, fructoză și alcool; creșterea hidratării) se justifică atât prin reducerea acidului uric, cât și prin adresarea factorilor metabolici subiacenți comuni.

9.3.             Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     Bărbați < 5.5 mg/dL / Femei < 4.0 mg/dL: risc cardiovascular minim din perspectiva acidului uric; nu necesită intervenție preventivă specifică.

-     Bărbați 5.5–7.0 mg/dL / Femei 4.0–6.0 mg/dL (borderline): risc cardiovascular prezent și crescând progresiv, documentat prin studiul URRAH; indicație pentru intervenție nutrițională preventivă (reducerea aportului de carne roșie, organe, fructe de mare, băuturi alcoolice și sucuri cu fructoză; creșterea hidratării) și monitorizare mai frecventă.

-     Bărbați ≥ 7.0 mg/dL / Femei ≥ 6.0 mg/dL: hiperuricemie; risc cardiovascular și de gută/nefrolitiază semnificativ crescut; intervenție activă obligatorie.

Concluzie cheie: Pragurile identificate de proiectul URRAH (5.6 mg/dL pentru mortalitate cardiovasculară, 4.7 mg/dL pentru mortalitate totală) sunt la niveluri pe care majoritatea pacienților cu valori „normale” din România le depășesc fără să primească vreun semnal de alertă. Introducerea unui interval borderline ar transforma acidul uric, dintr-o analiză interpretată exclusiv în context reumatologic, într-un marker preventiv cardiovascular și metabolic de primă linie.

10.               Trigliceridele — de ce limita de 150 mg/dL maschează un risc metabolic și cardiovascular care începe mult mai devreme

Trigliceridele sunt considerate de regulă „normale” la valori situate sub pragul de 150 mg/dL, prag agreat de ghidurile NCEP-ATP III (2002) și menținut în ghidurile europene actuale ca limită inferioară a hipertrigliceridemiei. Problema nu este că pragul de 150 mg/dL ar fi incorect ca semnal de alertă pentru dislipidemia metabolică, ci că intervalul larg 0-150 mg/dL este tratat uniform ca „normal”, deși dovezile arată că riscul cardiovascular și cel de insulinorezistență cresc progresiv cu mult sub această limită, începând de la valori de 90-100 mg/dL.

10.1.        Risc cardiovascular crescut deja în zona 90–150 mg/dL

O meta-analiză sistematică publicată în Lipids in Health and Disease (2013) de Liu J și colab., care a inclus 61 de studii prospective cu 17.018 decese cardiovasculare în 726.030 de participanți și 58.419 decese totale în 330.566 de participanți, a analizat riscul de mortalitate cardiovasculară și totală pe categorii de trigliceride. Grupul cu trigliceride 90–149 mg/dL fiind luat ca interval de referință, chiar și în categoria imediat superioară – 150–199 mg/dL (borderline-crescut) –  riscul de mortalitate cardiovasculară a fost constat de studiu deja semnificativ crescut: RR 1.15 (95% CI: 1.03–1.29). Fiecare creștere cu 1 mmol/L a trigliceridelor a fost asociată cu o creștere a riscului cardiovascular de 13% și a riscului de mortalitate totală de 12% (p < 0.001).

Semnificativ pentru argumentul nostru: grupul de referință 90-149 mg/dL nu este echivalent cu „risc zero”, ci este pur și simplu cel mai puțin afectat dintre grupurile studiate. Datele indică că trigliceridele optime se situează sub 90 mg/d.

10.2.        Trigliceridele ca marker de insulinorezistență

A doua categorie de dovezi vizează nu trigliceridele izolat, ci indexul trigliceride-glucoză (TyG), un marker surogat al insulinorezistenței calculat din trigliceride à jeun și glicemie à jeun, validat ca predictor cardiovascular independent. O meta-analiză publicată în Cardiovascular Diabetology (2022) de Liu X și colab., care a inclus 12 studii de cohortă (6 prospective, 6 retrospective) cu 6.354.990 de participanți, a demonstrat că un indice TyG crescut este asociat semnificativ cu riscul de boli cardiovasculare și mortalitate în populația generală. Concluzia esențială este că trigliceridele crescute în intervalul „normal” superior contribuie activ la insulinorezistență, neconstituind doar un epifenomen neutru.

10.3.        Mecanismul biologic: trigliceridele crescute, particulele LDL mici și dense și aterogeneza accelerată

Conform declarației științifice a American Heart Association privind trigliceridele și bolile cardiovasculare (Miller M și colab., 2011), trigliceridele nu sunt direct aterogene, ci reprezintă un marker important de risc cardiovascular prin asocierea lor cu resturi lipoproteice bogate în trigliceride cu potențial de depunere în peretele arterial și apolipoproteinele CIII. Trigliceridele crescute promovează acumularea de VLDL și generează – prin activitatea crescută a CETP (cholesteryl ester transfer protein) – particule LDL mici și dense (sdLDL), care penetrează mai ușor peretele vascular, sunt mai susceptibile la oxidare și au timp de circulație mai lung. Concomitent, schimbul mediat de CETP reduce HDL-colesterolul prin formarea de particule HDL îmbogățite cu trigliceride, supuse catabolizării accelerate. Prin urmare, un pacient cu trigliceride de 140 mg/dL și LDL de 100 mg/dL poate prezenta un profil aterogen semnificativ mai nefavorabil decât sugerează buletinul de analize, dacă nu se iau în calcul fracțiunile de particule sau raportul trigliceride/HDL ca semnalizator al insulinorezistenței.

10.4.        Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     < 90 mg/dL: trigliceride optime; risc metabolic și cardiovascular minim din perspectiva titrării trigliceridelor serice.

-     90–149 mg/dL (borderline): trigliceride normal-superioare; asociate cu insulinorezistență incipientă și profil aterogen nefavorabil subclinic; indicație pentru intervenție nutrițională (reducerea zaharurilor simple, fructozei, alcoolului și carbohidraților rafinați; creșterea activității fizice; adoptarea unei diete normovolumice și concomitent hipocalorice) și recalcularea raportului trigliceride/HDL-colesterol ca marker de risc suplimentar.

-     150–199 mg/dL: borderline-high conform ghidurilor actuale; risc cardiovascular crescut documentat cu RR 1.15; intervenție activă necesară.

-     ≥ 200 mg/dL: hipertrigliceridemie; risc semnificativ crescut; evaluare completă obligatorie.

Concluzie cheie: Un pacient cu trigliceride de 145 mg/dL primește un buletin care indică „normal”, deși se situează în jumătatea superioară a intervalului, unde dovezile arată o asociere progresivă cu insulinorezistența, fenotipul aterogen B și mortalitate cardiovasculară crescută. Introducerea unui interval borderline de 90-149 mg/dL ar permite identificarea timpurie a acestui fenotip metabolic și intervenții prin modificarea comportamentului alimentar și al stilului de viață, înainte de instalarea diabetului zaharat tip 2 sau a evenimentelor cardiovasculare.

11.              HbA1c – de ce intervalul convențional „normal” (< 5.7%) subestimează riscul real în zona 5.4–5.7%

Laboratoarele din România clasifică HbA1c ca „normal” sub 5.7% (< 39 mmol/mol), conform criteriilor American Diabetes Association (ADA), cu „prediabet” definit ca 5.7–6.4% și „diabet” la ≥ 6.5%. Această stratificare are utilitate clinică indiscutabilă și pragul de 6.5% pentru diagnostic este bine validat, dar creează o problemă preventivă majoră: intervalul 5.4–5.7% este raportat ca uniform „normal”, deși dovezile arată că riscul cardiovascular și de progresie spre diabet zaharat tip 2 cresc progresiv chiar și în interiorul acestuia.

11.1.        Asocierea doză-răspuns dintre HbA1c și mortalitate la non-diabetici

O meta-analiză doză-răspuns publicată în Scientific Reports (2016) de Zhong GC și colab., care a inclus 12 studii de cohortă prospective pe subiecți fără diabet diagnosticat sau cunoscut, a calculat riscul relativ de mortalitate per creștere cu 1% a HbA1c astfel: HR 1.03 (95% CI: 1.01–1.04) pentru mortalitate totală și HR 1.05 (95% CI: 1.02–1.07) pentru mortalitate cardiovasculară.

Analiza doză-răspuns non-liniară a identificat un punct de inflexiune critic: curbele de risc sunt relativ plate pentru HbA1c sub ~5.7%, dar cresc abrupt peste acest prag.

La excluderea subiecților cu diabet nediagnosticat, asocierea a rămas semnificativă pentru mortalitatea cardiovasculară.

La excluderea suplimentară a celor cu prediabet, asocierile au devenit nesemnificative, indicând că riscul detectat în „normalul superior” este în mare parte condus de persoanele cu prediabet nediagnosticat (HbA1c 5.5-5.7%).

11.2.        Riscul cardiovascular maxim în intervalul considerat de prediabet

O constatare paradoxală și clinică extrem de relevantă provine dintr-o cohortă daneză națională (Yahyavi SK și colab., Diabetes Care, 2021), care a identificat 326.305 pacienți cu primul HbA1c măsurat între 5.8–6.8%, urmărind 84.678 de pacienți fără boli cardiovasculare sau renale preexistente, timp de 12 luni după prima măsurătoare. Rezultatul principal a fost contraintuitiv: riscul cel mai mare de evenimente cardiovasculare majore și mortalitate totală a fost identificat la subiecții cu HbA1c imediat sub pragul de diagnostic al diabetului (6.4–6.5%, adică 46–47 mmol/mol), nu la cei deja diagnosticați. Explicația propusă de autori este că pacienții cu diabet diagnosticat primesc tratament activ și monitorizare a factorilor de risc cardiovascular, pe când cei cu prediabet sever rămân netratați și nemonitorizați preventiv, o ilustrare perfectă a faliei create de pragurile rigide.

Notă metodologică: HbA1c reflectă media glicemiei pe ultimele 2-3 luni și este influențat de factori care pot distorsiona valorile independent de glicemia reală: anemie, hemoglobinopatii, insuficiență renală, policitemia, sarcina. Prin urmare, interpretarea valorilor borderline de HbA1c trebuie coroborată cu glicemia à jeun și, dacă există discordanță sau suspiciune clinică, cu testul de toleranță la glucoză orală (TTGO). HbA1c rămâne cel mai util biomarker al expunerii cronice la hiperglicemie moderată și al riscului de progresie spre diabet zaharat tip 2.

11.3.        Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem:

-     < 5.4% (< 36 mmol/mol): HbA1c optim; risc de progresie spre diabet zaharat și de eveniment cardiovascular mediat glicemic minim.

-     5.4–5.7% (36–39 mmol/mol) (borderline): zona de risc progresiv subclinic; curbele doză-răspuns din Zhong 2016 arată că riscul cardiovascular crește deja în acest interval, condus în mare parte de subiecți cu prediabet nediagnosticat; indicație pentru evaluarea factorilor de risc metabolic asociați (greutate, activitate fizică, glicemie à jeun, trigliceride), consiliere privind stilul de viață și urmărire anuală.

-     5.7–6.4% (39–47 mmol/mol): prediabet conform ADA; risc cardiovascular documentat cu RR 1.21–1.25 față de normoglicemie; intervenție activă recomandată.

-     ≥ 6.5% (≥ 48 mmol/mol): criteriu diagnostic pentru diabet zaharat; evaluare și tratament conform ghidurilor.

Concluzie cheie: Datele din cohorta daneză demonstrează că un pacient cu HbA1c de 6.4% (adică în intervalul considerat definitoriu pentru „prediabet”) prezintă un risc cardiovascular mai mare decât un pacient cu HbA1c de 6.6% deja diagnosticat cu diabet și intrat în monitorizare. Introducerea unui interval borderline de 5.4-5.7% ar permite identificarea timpurie și intervenția preventivă înainte ca riscul să devină manifest, completând astfel argumentul central al acestei lucrări.

12.              Creatinina serică și eGFR – de ce un buletin de analize care raportează creatinina „normală” poate ascunde o pierdere nefronală semnificativă

Valoarea creatininei serică este actualmente considerată ca fiind „normală” în intervalul 0.7-1.2 mg/dL la bărbați și 0.5-0.9 mg/dL la femei, intervale derivate din distribuția populațională a valorilor, nu din dovezi privind funcția renală optimă. Problema fundamentală a creatininei izolate ca marker renal rezidă în natura sa de produs al metabolismului muscular: valoarea serică este puternic influențată de masa musculară, vârstă, sex și dietă, independent de funcția glomerulară reală. O femeie de 75 de ani cu 45 kg poate prezenta o creatinină de 0.85 mg/dL – perfect „normală” – și totuși un eGFR calculat de 52 mL/min/1.73 m², adică boală cronică de rinichi stadiul G3a, asociată cu risc cardiovascular și de mortalitate semnificativ crescute. Prin urmare, creatinina serică nu poate fi interpretată preventiv fără calculul eGFR, iar eGFR este parametrul primar pentru evaluarea funcției renale și stratificarea riscului.

12.1.        eGFR și mortalitate

Prima categorie de dovezi fundamentale provine din meta-analiza colaborativă a CKD Prognosis Consortium, publicată în The Lancet (2010) de Matsushita K și colab., care a inclus 21 de cohorte populaționale cu peste 1,1 milioane de participanți. Principalele concluzii relevante pentru argumentul borderline sunt că, față de referentul eGFR de 95 mL/min/1.73 m², riscul de mortalitate totală crește progresiv cu scăderea eGFR astfel:

-     HR (Hazard ratio – hazardul de risc) 1.18 (95% CI: 1.05–1.32) la eGFR 60 mL/min/1.73 m²,

-     HR 1.57 (95% CI: 1.39–1.78) la eGFR 45 mL/min/1.73 m².

La eGFR 60, adică exact la pragul convențional de diagnostic al bolii cronice de rinichi, riscul era deja semnificativ crescut (cu 18% față de referință). Asocierile au fost independente de factorii de risc cardiovasculari tradiționali.

Cel mai cuprinzător studiu disponibil pe această temă este meta-analiza individuală de date a CKD Prognosis Consortium, publicată în JAMA (2023) de Grams ME, Coresh J, Matsushita K și colab., care a inclus 27.503.140 de indivizi din 114 cohorte globale (datele din 1980-2021), evaluând asocierea eGFR bazat pe creatinină cu 10 efecte adverse. Rezultatele au confirmat că valori mai scăzute ale eGFR și albuminurie mai severă sunt fiecare independent asociate cu risc crescut pentru: insuficiență renală cu necesitate de terapie de substituție, mortalitate totală, mortalitate cardiovasculară, insuficiență cardiacă, fibrilație atrială, infarct miocardic, accident vascular cerebral, boală arterială periferică, leziune renală acută și spitalizare din orice alte cauze. Semnificativ pentru argumentul borderline: asocierile au fost graduale și continue, fără un prag clar sub care riscul dispărea, inclusiv în zona eGFR 60–89 mL/min/1.73 m² (stadiul G2, clasificat convențional ca doar „ușor scăzut”), unde riscul de mortalitate cardiovasculară și de insuficiență cardiacă este deja semnificativ crescut față de eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m².

12.2.        Problema specifică României: eGFR nu este inclus sistematic în analizele uzuale

Un argument suplimentar, specific contextului românesc, completează dovezile de mai sus: în practica curentă din România, eGFR nu este calculat și raportat automat pe buletinele de analize de laborator, deși creatinina serică este determinată de rutină. Astfel, medicul de familie sau specialistul primește o creatinină de 1.1 mg/dL la o femeie de 68 de ani, o clasifică aparent „normală” și nu inițiază nicio evaluare suplimentară, deși eGFR calculat cu ecuația CKD-EPI 2021 pentru această pacientă ipotetică ar fi de aproximativ 55 mL/min/1.73 m², adică BCR stadiu G3a, cu risc cardiovascular și renal foarte bine documentat. Introducerea eGFR ca raportare obligatorie pe buletinele de analize, alături de un interval borderline pentru eGFR 60–89 mL/min/1.73 m², ar reprezenta un salt calitativ în prevenția primară nefro-cardiovasculară.

12.3.        Mecanismul biologic: rinichiul și inima – un cerc vicios

Riscul cardiovascular crescut în BCR – inclusiv în stadiul G2 (eGFR 60–89 mL/min/1.73 m²) – este mediat de o combinație de mecanisme tradiționale și specifice bolii renale, descrise în literatura actuală ca operând progresiv pe întreaga plajă a declinului funcției renale. Pe lângă factorii de risc cardiovascular tradiționali (hipertensiune arterială, diabet, dislipidemie), disfuncția renală activează mecanisme specifice cu rol documentat în aterogeneza accelerată: acumularea de toxine uremice (indoxyl sulfat, p-cresyl sulfat), activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), inflamația cronică de grad scăzut cu disfuncție endotelială, calcificarea vasculară, anemia prin deficit relativ de eritropoietină și modificările lipoproteinelor. Aceste mecanisme nu se instalează brusc la un prag de eGFR, ci se intensifică progresiv odată cu declinul funcției renale, explicând de ce riscul cardiovascular este detectabil și în stadiul G2, confirmat epidemiologic de meta-analizele CKD Prognosis Consortium citate anterior.

12.4.        Intervalul borderline propus și justificarea sa

Pe baza dovezilor de mai sus, propunem ca pentru creatinina serică — valorile de referință actuale rămân utile ca punct de pornire, dar interpretarea lor trebuie obligatoriu însoțită de calculul eGFR astfel:

-     Creatinină „normală” + eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m²: funcție renală optimă; risc renal minim.

-     Creatinină „normală” + eGFR 60–89 mL/min/1.73 m² (borderline / G2): scădere ușoară subclinică a funcției renale; risc cardiovascular crescut gradual; indicație pentru urmărire anuală a creatininei, calculul eGFR, evaluarea tensiunii arteriale și a albuminuriei urinare.

-     Creatinină crescută față de intervalul de referință + eGFR 45–59 mL/min/1.73 m² (G3a): BCR moderată; risc cardiovascular și renal semnificativ crescut; evaluare nefrologică obligatorie.

Concluzie cheie: O creatinină serică de 1.05 mg/dL la o femeie de 70 de ani este raportată ca „normală” pe buletinul de analize din România, însă dacă eGFR pentru această pacientă este de aproximativ 58 mL/min/1.73 m², ea se va încadra în stadiul G3a al bolii cronice de rinichi, cu risc cardiovascular crescut cu 18% față de referent și confirmat în meta-analiza pe 27,5 milioane de participanți. Calculul și raportarea de rutină a eGFR pe buletinele de analize alături de un interval borderline explicit, ar transforma creatinina, dintr-un marker ignorat, în primul semnal preventiv nefro-cardiovascular.

13.              Bilirubina totală – de ce jumătatea inferioară a intervalului „normal” ascunde un risc cardiovascular real prin deficit antioxidant

Laboratoarele din România raportează bilirubina totală ca „normală” în intervalul 0.3-1.2 mg/dL (5.1-20.5 µmol/L), un interval utilizat aproape exclusiv ca marker hepatic pentru identificarea icterului, obstrucției biliare sau hemolizei. Această utilizare simplistă ignoră o proprietate documentată extensiv în literatura ultimelor două decenii: bilirubina este cel mai puternic antioxidant endogen circulant la concentrații fiziologice, cu rol demonstrat în inhibarea peroxidării lipidelor, reducerea stresului oxidativ vascular și protecția față de ateroscleroză. Problema preventivă rezidă în faptul că un pacient cu bilirubină de 0.4 mg/dL și unul cu bilirubină de 1.0 mg/dL primesc același mesaj – „normal” – deși profilul lor de protecție antioxidantă cardiovasculară este semnificativ diferit.

13.1.        Relație doză-răspuns între bilirubina totală și boala coronariană

O meta-analiză doză-răspuns publicată în Frontiers in Cardiovascular Medicine (2022) de Li C și colab., care a inclus 7 studii prospective cu 170.209 participanți (6.342 de cazuri de boală coronariană), a analizat relația non-liniară dintre nivelul seric al bilirubinei totale și riscul de boală coronariană. Curba de risc a evidențiat o relație U-shaped între bilirubina totală (în intervalul 3.42–49 µmol/L) și riscul de boală coronariană (p_liniar < 0.001) astfel:

-     În intervalul 3.42–13 µmol/L (0.2–0.76 mg/dL): efectul protector al bilirubinei se intensifică progresiv cu creșterea valorii — cu cât mai mult din intervalul „normal inferior”, cu atât riscul coronarian este mai mare.

-     La valori peste 13 µmol/L (0.76 mg/dL): efectul protector începe să scadă, iar la valori foarte ridicate efectul devine neutru sau advers — explicat prin faptul că valorile mari de bilirubină la adulți sunt frecvent secundare bolii hepatice sau hemolizei.

Față de cuartila inferioară, cuartila a treia de bilirubină (valori medii-superioare din intervalul normal) a prezentat un efect protector semnificativ față de boala coronariană: RR 0.90 (95% CI: 0.82–0.99).

O a doua meta-analiză sistematică cu analiză doză-răspuns, publicată în Laboratory Medicine (2022) de Zuo L și colab., a inclus 12 studii prospective cu 368.567 de participanți. Rezultatele au arătat că, față de grupul cu bilirubina cea mai ridicată, grupul cu bilirubina cea mai scăzută a prezentat un risc de boli cardiovasculare semnificativ crescut: RR pooled 0.75 (95% CI: 0.58–0.97), cu asocieri similare pentru boala coronariană și accident vascular cerebral. Analiza doză-răspuns a confirmat o relație semnificativă U-shaped (p < 0.01).

13.1.1.  Mecanismul biologic: bilirubina ca antioxidant vascular endogen

Bilirubina neconjugată inhibă oxidarea LDL-colesterolului prin captarea radicalilor liberi, reduce activarea plachetară și expresia moleculelor de adeziune endotelială și modulează căile inflamatorii vasculare (Li C, 2022). Aceste proprietăți antioxidante și antiinflamatorii sunt cele mai puternice la concentrații fiziologice de 0.6–1.0 mg/dL, explicând de ce valori în jumătatea inferioară a intervalului „normal” (0.3–0.5 mg/dL) sunt asociate cu risc cardiovascular mai mare decât valori în jumătatea superioară.

13.1.2.  Notă metodologică importantă și limitele argumentului borderline

Bilirubina totală prezintă particularități care limitează utilizarea unui interval borderline strict:

-     Valorile sunt influențate genetic (polimorfismul UGT1A1, responsabil pentru sindromul Gilbert — valori ușor crescute la ~5% din populație, fără patologie).

-     Bilirubina crescută la adult poate indica boală hepatică sau hemoliză, nu status antioxidant îmbunătățit.

-     Cauzalitatea inversă (boli cronice care scad bilirubina) nu a fost exclusă complet în toate studiile.

Prin urmare, bilirubina totală nu se pretează la un interval borderline strict cu valoare de alertă, ci mai degrabă la o notă interpretativă pe buletin: valori în jumătatea inferioară a normalului (0.3–0.6 mg/dL) la un pacient cu risc cardiovascular crescut ar trebui interpretate în context și pot justifica evaluarea suplimentară a statusului oxidativ.

Concluzie-cheie: Un pacient cu bilirubina de 0.35 mg/dL primește un buletin de analize care indică o valoare „normală”, deși se situează în zona în care protecția antioxidantă endogenă este minimă și riscul de boală coronariană, documentat meta-analitic, este semnificativ mai mare față de persoanele cu bilirubina de 0.8-1.0 mg/dL. Aceasta reprezintă un argument mai subtil decât celelalte analize din lucrare, dar completează imaginea de ansamblu a potențialului preventiv al reinterpretării valorilor uzuale de laborator.

METODOLOGIE

1.                  Tipul cercetării

Prezenta lucrare reprezintă un review narativ argumentativ al literaturii științifice internaționale, însoțit de o analiză comparativă sistematică a intervalelor de referință utilizate în mod curent în laboratoarele din România și implicit în UE, raportate la pragurile de risc identificate în studiile epidemiologice și meta-analizele disponibile în bazele de date internaționale.

Spre deosebire de un review sistematic, prezenta lucrare nu aplică un protocol PRISMA formal și nu include o diagramă flux de selecție a studiilor. Selecția literaturii reflectă judecata autorului, bazată pe relevanța clinică, dimensiunea cohortelor și calitatea metodologică a studiilor identificate, fără a pretinde exhaustivitate.

Din fiecare studiu relevant au fost extrase măsurile de asociere raportate (HR, RR, OR, cu intervalele de încredere 95%), pragurile de risc identificate și dimensiunea cohortelor, acestea fiind comparate cu intervalele de referință verificate pe platformele laboratoarelor din România.

Lucrarea nu implică subiecți umani, date personale sau intervenții clinice proprii și nu necesită aprobare din partea unui comitet de etică. 

2.                  Sursele de date

2.1.             Literatura științifică: A fost consultată baza de date electronică PubMed/MEDLINE pentru perioada 2000–2026, cu accent pe publicațiile din ultimii zece ani. Au fost incluse studii identificate și prin bazele de date PMC (PubMed Central) și prin platformele editorilor (Wiley, Elsevier, MDPI, SAGE), atunci când accesul direct pe PubMed nu a fost disponibil.

Au fost consultate cu prioritate meta-analize cu analiză doză-răspuns și studii prospective de cohortă cu urmărire de minimum 5 ani, cu cel mai mare număr de participanți disponibil. Au fost excluse studiile pe animale, rapoartele de caz și articolele de opinie fără suport empiric.

Termenii de căutare utilizați în limba engleză au inclus: „upper limit of normal", „reference interval", „borderline", „subclinical risk", „dose-response meta-analysis", „cardiovascular risk", „metabolic syndrome", combinați cu termeni specifici fiecărui marker: „LDL cholesterol", „total cholesterol", „fasting glucose", „HbA1c", „ALT", „AST", „GGT", „hs-CRP", „homocysteine", „25-hydroxyvitamin D", „urine specific gravity", „urinary pH", „serum uric acid", „triglycerides", „creatinine", „eGFR", „bilirubin", „NAFLD", „insulin resistance", „chronic kidney disease”.

2.2.             Intervalele de referință din România: Au fost verificate platformele online ale principalelor trei rețele de laboratoare medicale din România – Synevo, Regina Maria și Bioclinica – pentru a extrage intervalele de referință utilizate curent pentru fiecare marker investigat. Acolo unde laboratoarele prezentau variații minore între ele, a fost reținut intervalul cel mai reprezentativ sau cel mai permisiv, acesta constituind baza comparației.

2.3.             Date epidemiologice și statistici de sănătate publică: Au fost consultate rapoartele și bazele de date ale organizațiilor internaționale de sănătate publică, în special Organizația Mondială a Sănătății (OMS/WHO), pentru datele privind prevalența și mortalitatea prin boli cronice la nivel mondial și european, precum și platforma Our World in Data (Universitatea Oxford) pentru date demografice și de speranță de viață. Aceste surse au fost utilizate exclusiv pentru contextualizarea epidemiologică din Introducere, nu pentru argumentarea propunerilor de interval borderline, care se bazează exclusiv pe literatura peer-reviewed.

3.                  Utilizarea inteligenței artificiale

În procesul de redactare a prezentei lucrări, autorul a utilizat asistență oferită de un instrument de inteligență artificială (Claude Sonnet 4.6, Anthropic) pentru structurarea textului, identificarea și verificarea referințelor bibliografice și rafinarea limbajului academic, cât și pentru aranjarea în ordine alfabetică a bibliografiei. Responsabilitatea pentru conținutul științific, acuratețea datelor, interpretarea rezultatelor și concluziile prezentate, revine integral autorului.

4.                  Limitările metodei

Prezenta lucrare prezintă mai multe limitări care trebuie menționate explicit:

În primul rând, analiza intervalelor de referință s-a bazat pe datele disponibile public pe platformele celor trei rețele de laboratoare menționate, care pot să nu reprezinte integral practica tuturor laboratoarelor din România, date fiind variațiile existente între laboratoare în ceea ce privește reactivii utilizați și sursele ghidurilor de referință adoptate.

În al doilea rând, lucrarea este un review narativ, nu o meta-analiză sistematică proprie. Prin urmare, sinteza dovezilor reflectă judecata autorului în selectarea și interpretarea literaturii, fără a aplica un protocol PRISMA formal de includere și excludere.

În al treilea rând, există eterogenitate metodologică între studiile incluse – populații diferite, design-uri diferite, perioade de urmărire diferite – care poate limita comparabilitatea directă a pragurilor de risc identificate.

În al patrulea rând, dovezile disponibile pentru unii markeri (bilirubina totală, pH-ul urinar) sunt mai limitate ca volum și consistență decât pentru alții (LDL-colesterol, glicemia, eGFR), ceea ce implică grade diferite de certitudine în propunerile de interval borderline formulate.

În al cincilea rând, cauzalitatea nu a fost demonstrată pentru toți markerii investigați – în special pentru acidul uric, homocisteina și bilirubina – unde asocierile epidemiologice sunt bine documentate, dar studiile de randomizare mendeliană produc rezultate mixte. Acești markeri sunt prezentați explicit ca markeri de risc și indicatori metabolici, nu ca factori cauzali demonstrați.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

1.                  Tabelul centralizator al intervalelor borderline propuse

Tabelul sintetizează, pentru fiecare dintre cei 16 markeri biologici grupați în 13 capitole investigați, intervalul de referință utilizat curent în laboratoarele din România, intervalul borderline propus pe baza dovezilor din literatura științifică internațională, semnificația clinică a valorilor din zona borderline și principalul risc cronic prevenit prin identificarea timpurie.

Tabel Intervale borderline propuse pentru 16 markeri biologici grupați în 13 capitole

Analiză	Interval referință (RO)	Interval borderline propus	Risc principal asociat
LDL-Colesterol	< 130 mg/dL	100–129 mg/dL	Boală cardiovasculară ischemică
Colesterol Total	< 200 mg/dL	170–199 mg/dL	Ateroscleroză, boală coronariană
Glicemie à jeun	70–99 mg/dL	90–99 mg/dL	Diabet zaharat tip 2, boală cardiovasculară
HbA1c	< 5.7%	5.4–5.6%	Diabet zaharat tip 2, MACE
ALT (TGP)	Bărbați < 50 U/L Femei < 35 U/L	Bărbați 26–50 U/L Femei 20–35 U/L	Steatoză hepatică, sindrom metabolic
AST (TGO)	< 40 U/L	25–40 U/L	Steatoză hepatică, fibroză hepatică
GGT	Bărbați < 60 U/L Femei < 40 U/L	Bărbați 29–60 U/L Femei 21–40 U/L	Boală hepatică cronică, boală cardiovasculară
hs-CRP	< 5.0 mg/L (CRP clasic)	1.0–3.0 mg/L (hs-CRP)	Ateroscleroză, sindrom coronarian acut
Homocisteină	< 15 µmol/L	8–15 µmol/L	Boală cardiovasculară, AVC, tromboembolism
25-OH Vitamina D	20–80 ng/mL	20–44 ng/mL	Boli cardiovasculare, cancer, diabet tip 2
Trigliceride	< 150 mg/dL	90–149 mg/dL	Boală cardiovasculară, insulinorezistență
Acid uric seric	Bărbați < 7.0 mg/dL Femei < 6.0 mg/dL	Bărbați 5.5–7.0 mg/dL Femei 4.0–6.0 mg/dL	Boală cardiovasculară, hipertensiune, gută
Densitate urinară	1.003–1.030	1.013–1.020	Sindrom metabolic, diabet zaharat tip 2
pH urinar	4.8–7.4	4.8–5.5	Litiază urică, nefrolitiază
Creatinină + eGFR	Creatinină 0.6–1.2 mg/dL	eGFR 60–89 mL/min (G2)	Boală cronică de rinichi, boală cardiovasculară
Bilirubină totală	0.3–1.2 mg/dL	0.3–0.6 mg/dL	Boală coronariană, stres oxidativ vascular

Notă: ALT, AST și GGT sunt analizate în cadrul unui capitol comun (markeri hepatici), iar creatinina serică și eGFR sunt analizate împreună, reflectând interdependența lor clinică.

2.                  Discuție

Rezultatele acestui review narativ argumentativ converg spre o concluzie care poate părea paradoxală la prima vedere: cel mai răspândit instrument de monitorizare a sănătății – buletinul de analize medicale uzuale – este sistematic insuficient pentru prevenția bolilor cronice nu pentru că ar furniza informații false, ci pentru că furnizează informații incomplete. Intervalele de referință actuale identifică corect patologia acută și abaterile severe de la normalitate, dar lasă nedetectat un teritoriu vast de risc subclinic, în care deteriorarea metabolică avansează progresiv, an după an, în spatele unui verdict de „normalitate”.

Dovezile sintetizate capitolele review-ului arată că această problemă nu este specifică unui singur marker sau unei singure boli. Ea este sistemică și structurală și derivă din modul în care intervalele de referință sunt construite în prezent – statistic, pe distribuția populației, nu pe dovezi de risc semnificativ – și din faptul că acest mod de construcție nu a fost actualizat pentru a reflecta realitatea acut epidemiologică a bolilor cronice moderne.

Fiecare analiză investigată a ilustrat același tipar: valorile din jumătatea superioară a intervalului „normal” – sau, în cazul vitaminei D și bilirubinei, din jumătatea inferioară – sunt asociate cu un risc real și temeinic documentat pentru apariția de boli cronice, pe cohorte de sute de mii până la milioane de participanți, urmăriți prospectiv pe durate de 10–20 de ani. Acest risc nu apare brusc la depășirea pragului superior de referință, ci el crește progresiv, continuu, pe toată plaja valorilor considerate „normale.”

Un element de convergență remarcabil între markerii investigați este relația lor comună cu insulinorezistența și sindromul metabolic subclinic: glicemia à jeun crescută în intervalul 90-99 mg/dL, trigliceridele în intervalul 90-149 mg/dL, acidul uric crescut, densitatea urinară ridicată prin deshidratare cronică, pH-ul urinar acid și ALT în jumătatea superioară a normalului, sunt nu doar markeri independenți de risc, ci și expresii diferite ale aceluiași dezechilibru metabolic subacut. Identificarea unuia dintre ei în zona borderline ar trebui să alerteze clinicianul cu privire la posibila prezență a celorlalți și să declanșeze o evaluare metabolică mai largă, nu o simplă notă de „normal” pe buletin.

Un al doilea element de convergență este relația dintre markerii investigați și inflamația cronică de grad scăzut, documentată direct prin hs-CRP, dar prezentă implicit în tabloul oferit de GGT, acid uric, homocisteină și trigliceride crescute în zona borderline. Inflamația cronică subclinică este astăzi recunoscută ca factor patogenic comun pentru ateroscleroză, insulinorezistență, steatoza hepatică non-alcoolică și chiar pentru unele forme de cancer, ceea ce conferă identificării sale timpurii o valoare preventivă transversală care depășește orice specialitate medicală în parte.

Din perspectiva aplicabilității clinice, propunerile acestei lucrări nu solicită resurse suplimentare, nu implică analize noi și nu modifică protocoalele de diagnostic existente. Ele propun exclusiv adăugarea unei zone de alertă vizibile pe buletinul de analize deja efectuate, așadar o modificare de interpretare și de comunicare, nu de infrastructură. Medicul de familie, specialistul, nutriționistul și pacientul însuși ar dispune astfel de o informație suplimentară, acționabilă, în momentul în care intervenția preventivă – nutrițională, comportamentală, de stil de viață – este cea mai eficientă și cel mai puțin costisitoare.

Studiile de evaluare economică în sănătate estimează că intervenția timpurie la pacienții cu risc subclinic generează economii nete semnificative pentru sistemul de sănătate, cu un ROI documentat de 6.53 unități monetare economisite pentru fiecare unitate investită în consiliere nutrițională și comportamentală în această fază.

Precedentul pentru această abordare există deja în practica medicală internațională: conceptul de prediabet, cu zona de glicemie 100-125 mg/dL sau HbA1c 5.7-6.4%, reprezintă exact principiul unui interval borderline standardizat și adoptat global, care a demonstrat utilitate clinică clară prin direcționarea intervențiilor preventive înainte de instalarea diabetului zaharat tip 2. Datele din Finnish Diabetes Prevention Study și din Diabetes Prevention Program au arătat că intervenția în faza de prediabet reduce incidența diabetului cu 58% față de absența intervenției .

Prezenta lucrare propune ca ceea ce a funcționat pentru glicemie, să fie extins cel puțin la celelalte 12 analize investigate de autor, nu ca act de originalitate, ci ca act de consecvență cu dovezile deja disponibile. Această concluzie este susținută și de un studiu prospectiv recent pe 278.697 de participanți din UK Biobank, care a confirmat că prediabetul – indiferent de criteriile de diagnostic utilizate – este asociat independent cu risc cardiovascular crescut și mortalitate mai mare față de glicemia normală (Zheng Z și colab., 2026).

CONCLUZII

Această lucrare nu are pretenția de a considera că a demonstrat o reducere a incidenței bolilor cronice prin introducerea intervalelor borderline. Această demonstrație ar necesita direcții ample de cercetare viitoare, cum este și menționat în secțiunea dedicată acestora. Ce am obținut însă este evidențierea unei baze epidemiologice solide pentru introducerea unui asemenea interval suplimentar, cu rol de alertă timpurie pentru riscul de apariție a afecțiunilor cronice. Prezenta lucrare a argumentat, pe baza dovezilor din meta-analize și studii prospective publicate în literatura internațională peer-reviewed, că intervalele de referință utilizate curent în buletinele de analize medicale din România – și, prin extensie, din majoritatea sistemelor de sănătate care utilizează aceleași surse internaționale de standardizare – sunt insuficiente pentru scopul prevenției bolilor cronice. Nu pentru că ar fi incorecte ca instrumente de diagnostic al patologiei acute, ci pentru că lasă neidentificat un teritoriu vast de risc subclinic, în care deteriorarea metabolică avansează lent și sigur, în spatele unui verdict de „normalitate”. Cei 16 markeri biologici grupați în 13 capitole investigați, ilustrează cu consecvență același principiu: normalitatea statistică nu este sinonimă cu absența riscului pe termen mediu și lung. Un pacient cu LDL de 125 mg/dL, glicemie à jeun de 96 mg/dL, GGT de 55 U/L, acid uric de 6.3 mg/dL și densitate urinară de 1.022 primește astăzi un buletin fără niciun semnal de alertă, cu toate că fiecare dintre aceste valori se situează într-o zonă de risc documentat și convergent pentru boli cardiovasculare, diabet zaharat tip 2, afecțiuni hepatice și renale.

Soluția propusă este aditivă, nu disruptivă: introducerea unui interval borderline – o zonă de alertă timpurie, vizibilă distinct pe buletinul de analize medicale – care să semnaleze pacientului și medicului că valorile, deși încă în intervalul de referință, se află într-un teritoriu care justifică intervenția preventivă. Această propunere nu modifică intervalele de referință existente, nu contrazice ghidurile actuale și nu solicită resurse sau infrastructură suplimentară. Solicită exclusiv o decizie de interpretare și comunicare a datelor deja disponibile. Precedentul există și este solid: conceptul de prediabet – adoptat global și dovedit clinic util – este exact acest principiu aplicat glicemiei. Prezenta lucrare propune că ceea ce a funcționat pentru un marker poate și trebuie extins, pe baza dovezilor disponibile, la celelalte 12 analize investigate.Pentru unii dintre markerii investigați – în special homocisteina, acidul uric și bilirubina – dovezile disponibile susțin asocierea epidemiologică, nu neapărat cauzalitatea directă. Propunerea de interval borderline pentru acești markeri se bazează pe valoarea lor ca semnal metabolic și indicator al unui dezechilibru sistemic subacut, nu pe un rol cauzal demonstrat.

Relevanța practică a acestor propuneri nu este abstractă. Observațiile clinice din practica de zi cu zi sugerează că identificarea timpurie a acestor valori subclinice poate fi urmată de modificări parametrice semnificative în interval de câteva săptămâni, prin intervenție nutrițională și comportamentală. Aceste observații necesită însă validare prin studii prospective formale.

Introducerea intervalelor borderline în buletinele de analize uzuale reprezintă unul dintre puținele instrumente de sănătate publică care prezintă avantajul că nu generează efecte negative pentru niciuna dintre părțile implicate: pacientul este avertizat timpuriu, medicul dispune de un instrument suplimentar de trimitere spre consiliere preventivă, specialistul în nutriție și medicină a stilului de viață primește pacienți în faza reversibilă a riscului, laboratorul și sistemul de sănătate beneficiază de o utilizare mai eficientă a resurselor existente, iar bugetul de asigurări sociale economisește costurile tratamentului bolilor cronice în stadii avansate.

Prevenția e declarată prioritate de decenii, însă instrumentele concrete lipsesc în continuare. Implementarea acestei propuneri nu necesită resurse suplimentare și are potențialul de a îmbunătăți semnificativ prevenția primară. Există premisele necesare pentru ca acest pas să fie făcut.

DIRECȚII VIITOARE DE CERCETARE

Prezenta lucrare a investigat 16 markeri biologici grupați în 13 capitole, selectați pe baza frecvenței lor în practica curentă a cabinetului de nutriție pentru boli cronice, și a disponibilității dovezilor științifice care să justifice propunerea unui interval borderline. Această selecție nu epuizează însă potențialul conceptului ci, dimpotrivă, deschide o direcție de cercetare cu aplicabilitate largă în mai multe specialități medicale.

Comunitatea științifică din domeniul științelor vieții ar putea extinde analiza la o serie de alți markeri biologici uzuali, pentru care există indicii preliminare că intervalele actuale de referință sunt insuficiente din perspectiva prevenției.

În oncologie, markerii tumorali seriali – CEA, CA 19-9, AFP – sunt utilizați curent exclusiv pentru monitorizarea bolii diagnosticate sau pentru screening în populații cu risc înalt. O cercetare viitoare ar putea investiga dacă există praguri subclinice, în interiorul intervalului „normal,” asociate cu risc crescut de malignitate pe termen lung. De asemenea, LDH (lactat dehidrogenaza) – marker al stresului celular și al metabolismului anaerob – și feritina serică – implicată în stresul oxidativ și în mediul celular tumoral – ar merita evaluate din această perspectivă.

În neurologie și bolile neurodegenerative, vitamina B12 serică prezintă un interval de referință larg (200-900 pg/mL) în care valorile din jumătatea inferioară sunt asociate în literatură cu demielinizare subclinică și declin cognitiv precoce, fără a fi clasificate ca deficit. Homocisteina – deja investigată în prezenta lucrare din perspectivă cardiovasculară – prezintă și o asociere documentată cu boala Alzheimer și boala Parkinson, care ar merita o analiză separată și aprofundată. Paradoxal, acidul uric prezintă în context neurologic o relație inversă față de cea cardiovasculară: valori scăzute ale acidului uric sunt asociate în unele studii cu risc crescut de boală Parkinson, sugerând un rol neuroprotector al acestuia, o direcție de cercetare cu implicații importante pentru definirea unui interval borderline inferior, nu doar superior.

În urologie și andrologie, PSA (antigenul specific prostatic) utilizează în prezent pragul de 4.0 ng/mL ca limită superioară de referință, deși literatura sugerează că valorile între 1.5 și 2.5 ng/mL la bărbați sub 60 de ani pot justifica deja o monitorizare mai atentă. Definirea unui interval borderline pentru PSA în funcție de vârstă ar putea îmbunătăți semnificativ detecția timpurie a patologiei prostatice.

În endocrinologie, TSH (hormonul de stimulare tiroidiană) prezintă un interval de referință larg (0.4-4.5 mUI/L) în care valorile din jumătatea superioară – între 2.5 și 4.5 mUI/L – sunt asociate în literatura recentă cu risc cardiovascular crescut și cu disfuncție metabolică subclinică, deși sunt clasificate ca „normale.” Mai important, insulina à jeun – absentă complet din buletinele standard de analize din România – este cel mai precoce marker disponibil al insulinorezistenței, detectabil cu ani înainte ca glicemia sau HbA1c să depășească pragurile borderline. Introducerea insulinei à jeun și a indicelui HOMA-IR în panelul uzual de analize, însoțite de intervale borderline validate, ar reprezenta probabil cel mai semnificativ pas singular în prevenția diabetului zaharat tip 2 și a sindromului metabolic.

În hematologie, feritina serică prezintă la femei un interval de referință cu limita inferioară de 12-15 ng/mL, deși literatura sugerează că valorile sub 30 ng/mL sunt asociate cu deficit funcțional de fier – oboseală cronică, deficit cognitiv, afectarea performanței fizice – în absența anemiei propriu-zise. Definirea unui interval borderline inferior pentru feritină la femei de vârstă fertilă ar putea identifica o categorie de risc frecvent ignorată. La polul opus, feritina crescută în intervalul „normal superior” (150-300 ng/mL) este asociată cu inflamație cronică și stres oxidativ crescut.

În gastroenterologie, calprotectina fecală (marker al inflamației intestinale) este utilizată curent exclusiv pentru monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale diagnosticate. Investigarea unor praguri subclinice asociate cu disbioză și inflamație intestinală cronică de grad scăzut ar putea deschide o direcție preventivă nouă, convergentă cu interesul crescând pentru axa intestin-creier și intestin-metabolism.

Nu în ultimul rând, principiul intervalului de alertă timpurie ar putea fi extins, într-o cercetare viitoare, dincolo de analizele de laborator, spre investigațiile imagistice, unde modificări subclinice precum depunerile de colesterol carotidiene submilimetrice, considerate „normale" în raport cu vârsta, semnalează un proces activ de ateroscleroză care, prin natura sa cumulativă, va progresa inevitabil în absența intervenției preventive.

Dincolo de extinderea la markeri individuali, o direcție de cercetare viitoare cu impact major ar fi validarea prospectivă a intervalelor borderline propuse în prezenta lucrare printr-un studiu de cohortă pe populație românească, care să urmărească rata de conversie spre boală cronică la pacienții identificați în zona borderline față de cei cu valori în intervalul optim și, mai ales, impactul intervenției nutriționale și comportamentale în această fereastră de oportunitate.

În fine, o contribuție valoroasă ar putea-o aduce și studii de evaluare economică în sănătate specifice sistemului de sănătate românesc, care să cuantifice economiile potențiale generate de identificarea timpurie a riscului subclinic prin intervalele borderline propuse, față de costurile actuale ale tratamentului bolilor cronice în stadii avansate.

Toate acestea confirmă că prezenta lucrare nu reprezintă un punct final, ci un punct de plecare, o invitație adresată comunității științifice din domeniul științelor vieții de a continua, rafina și valida un principiu care are deja dovezi solide în sprijinul său.

DECLARAȚII STANDARD

1.                  Declarație privind conflictele de interese

Autorul declară absența oricărui conflict de interese financiar, comercial sau personal în legătură cu conținutul prezentei lucrări. Nicio companie farmaceutică, producător de reactive de laborator, rețea de laboratoare medicale sau altă entitate cu interese comerciale în domeniul analizelor medicale nu a influențat în niciun fel conținutul, concluziile sau propunerile prezentei lucrări.

2.                  Declarație privind finanțarea

Prezenta lucrare nu a beneficiat de nicio finanțare externă, publică sau privată. Cercetarea a fost realizată exclusiv din resurse proprii, în cadrul programului de masterat al Universității de Vest „Vasile Goldiș” din Arad, Facultatea de Medicină, Farmacie și Medicină Dentară, Program Master: Analize de Laborator Utilizate în Domeniul Biomedical.

3.                  Declarație privind utilizarea inteligenței artificiale

În procesul de redactare a prezentei lucrări, autorul a utilizat asistență oferită de un instrument de inteligență artificială (Claude Sonnet 4.6, Anthropic) pentru structurarea textului, identificarea și verificarea referințelor bibliografice și rafinarea limbajului academic. Toate referințele bibliografice au fost verificate direct de către autor prin accesarea surselor originale înaintea includerii în lucrare. Responsabilitatea pentru conținutul științific, acuratețea datelor, interpretarea rezultatelor și concluziile prezentate revine integral autorului.

4.                  Declarație privind aprobarea etică

Prezenta lucrare este un review narativ al literaturii științifice publicate și nu implică subiecți umani, date personale, intervenții clinice sau experimente. Aprobarea unui comitet de etică nu a fost necesară.

5.                  Contribuția autorului

Ciupe-Vaida Iuliu: conceptualizare, metodologie, investigare, selecția și validarea datelor, redactarea draftului original, redactare, revizie și editare finală.

BIBLIOGRAFIE

Alencar M, Sauls R, Whetten J. Cost-Effectiveness of a Lifestyle and Behavioral Care Model Targeting Cardiometabolic Disease Progression. Int J Environ Res Public Health. 2026 Apr 18;23(4):526. doi: 10.3390/ijerph23040526. PMID: 42074463; PMCID: PMC13115628. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42074463/ (Accesat la: 18.02.2026)

Arcaro G, Zamboni M, Rossi L, Turcato E, Covi G, Armellini F, Bosello O, Lechi A. Body fat distribution predicts the degree of endothelial dysfunction in uncomplicated obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002 May;26(5):694-9. doi: 10.1038/sj.ijo.0801975. PMID: 11827922. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11827922/ (Accesat la: 16.03.2026)

Armato J și colab. Pre-Prediabetes: Insulin Resistance Is Associated With Cardiometabolic Risk in Nonobese Patients (STOP DIABETES). J Clin Endocrinol Metab. 2025 May;110(5):e1481–e1487. doi: 10.1210/clinem/dgae540. Disponibil la: https://doi.org/10.1210/clinem/dgae540 (Accesat la: 14.03.2026)

Bkaily G, Jazzar A, Abou-Aichi A, Jacques D. Pathophysiology of Prediabetes Hyperinsulinemia and Insulin Resistance in the Cardiovascular System. Biomedicines. 2025 Jul 29;13(8):1842. doi: 10.3390/biomedicines13081842. PMC: PMC12383672. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12383672/    (Accesat la: 16.03.2026)

Carvalho M. Urinary pH in calcium oxalate stone formers: does it matter? Braz J Nephrol. 2018;40(1):6-7. doi: 10.1590/1678-4685-JBN-2018-00010002. PMC: PMC6533969. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6533969/ (Accesat la: 16.03.2026)

Cho SY. Novel biomarkers for acute phase reactants. Clin Exp Emerg Med. 2025 Mar;12(1):1-3. doi: 10.15441/ceem.24.336. PMID: 39806990; PMCID: PMC12010805. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12010805/ (Accesat la: 16.03.2026)

Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium; Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Gansevoort RT. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2073-81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60674-5. PMID: 20483451. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20483451/ (Accesat la: 20.03.2026)

Diabetes Prevention Program Research Group. The 10-year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):723-30. doi: 10.2337/dc11-1468. PMID: 22442395; PMCID: PMC3308273. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3308273/ (Accesat la: 18.02.2026)

Dong Y, Chen S, Yu Y, Li W, Xu Z, Du J, Huang S, Wu S, Cai Y. Association between Urine Specific Gravity as a Measure of Hydration Status and Risk of Type 2 Diabetes: The Kailuan Prospective Cohort Study. Nutrients. 2024 May 27;16(11):1643. doi: 10.3390/nu16111643. PMID: 38892576; PMCID: PMC11174895. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38892576/ (Accesat la: 16.03.2026)

Ekmekcioglu C, Poteser M. The Optimal Protective 25-Hydroxyvitamin D Level for Different Health Outcomes in Adults: A Brief Summary of Dose-Response Meta-Analyses. Metabolites. 2025 Apr 10;15(4):264. doi: 10.3390/metabo15040264. PMID: 40278393; PMCID: PMC12029153. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40278393/ (Accesat la: 16.03.2026)

Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014 Jul;63(7):356-364b. PMID: 25198208. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198208/ (Accesat la: 13.03.2026)

Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. PMID: 28444290; PMCID: PMC5837225. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/ (Accesat la: 13.03.2026)

Grases F, Costa-Bauzá A, Gomila I, Ramis M, García-Raja A, Prieto RM. Urinary pH and renal lithiasis. Urol Res. 2012 Feb;40(1):41-6. doi: 10.1007/s00240-011-0389-3. PMID: 21594588. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21594588/ (Accesat la: 16.03.2026)

Grams ME, Coresh J, Matsushita K, Ballew SH, Sang Y, Surapaneni A, et al; Writing Group for the CKD Prognosis Consortium. Estimated Glomerular Filtration Rate, Albuminuria, and Adverse Outcomes: An Individual-Participant Data Meta-Analysis. JAMA. 2023 Oct 3;330(13):1266-1277. doi: 10.1001/jama.2023.17002. PMID: 37787795. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37787795/ (Accesat la: 20.03.2026)

Hartley A, Rostamian S, Kaura A, Chrysostomou P, Welsh P, Ariti C, Sattar N, Sever P, Khamis R. The relationship of baseline high-sensitivity C-reactive protein with incident cardiovascular events and all-cause mortality over 20 years. eBioMedicine. 2025 Jun 4;106:105786. doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105786. PMC: PMC12172296. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12172296/ (Accesat la: 16.03.2026)

Ho FK, Gray SR, Welsh P, Gill JMR, Sattar N, Pell JP, Celis-Morales C. Association of gamma-glutamyltransferase levels with total mortality, liver-related and cardiovascular outcomes: A prospective cohort study in the UK Biobank. EClinicalMedicine. 2022 May 12;48:101435. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101435. PMID: 35706481; PMCID: PMC9112033. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9112033/ (Accesat la: 14.03.2026)

Huang Z, Zou J, Li Z, et al. Intervention at circulating homocysteine levels >10 µmol/L for primary prevention of cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis. J Evid Based Med. 2025;18(4):e70080. doi: 10.1111/jebm.70080. Disponibil la: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jebm.70080 (Accesat la: 16.03.2026)

Jung E, Shim JS, Oh CM, Kim Y. Dose-response relationship between serum total cholesterol and cardiovascular disease risk in Koreans: a cohort study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Nov 28;29(16):2117-2124. doi: 10.1093/eurjpc/zwac163. PMID: 35886124. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35886124/ (Accesat la: 13.03.2026)

Kivity S, Kopel E, Maor E, Havakuk O, Goldenberg I, Segev S, Sidi Y, Olchovsky D. Association of serum uric acid and cardiovascular disease in healthy adults. Am Heart J. 2012 Jul;164(1):111-6. doi: 10.1016/j.ahj.2012.03.023. PMID: 22795290; PMCID: PMC4934381. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22795290/ (Accesat la: 16.03.2026)

Li C, Wu W, Song Y, Xu S, Wu X. The Nonlinear Relationship Between Total Bilirubin and Coronary Heart Disease: A Dose-Response Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022 Jan 5;8:761520. doi: 10.3389/fcvm.2021.761520. PMID: 35071344; PMCID: PMC8766987. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35071344/ (Accesat la: 20.03.2026)

Lindström J, Louheranta A, Mannelin M, Rastas M, Salminen V, Eriksson J, Uusitupa M, Tuomilehto J; Finnish Diabetes Prevention Study Group. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3230-6. doi: 10.2337/diacare.26.12.3230. PMID: 14633807. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14633807/ (Accesat la: 18.02.2026)

Liu J, Zeng FF, Liu ZM, Zhang CX, Ling WH, Chen YM. Effects of blood triglycerides on cardiovascular and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of 61 prospective studies. Lipids Health Dis. 2013 Oct 29;12:159. doi: 10.1186/1476-511X-12-159. PMID: 24164719. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164719/ (Accesat la: 20.03.2026)

Liu X, Tan Z, Huang Y, Zhao H, Liu M, Yu P, Ma J, Zhao Y, Zhu W, Wang J. Relationship between the triglyceride-glucose index and risk of cardiovascular diseases and mortality in the general population: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2022 Jul 1;21(1):124. doi: 10.1186/s12933-022-01546-0. PMID: 35778731. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35778731/ (Accesat la: 20.03.2026)

Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al; VITAL Research Group. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944. PMID: 30415629. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415629/ (Accesat la: 16.03.2026)

Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, Bittner V, Criqui MH, Ginsberg HN, et al; American Heart Association. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011 May 24;123(20):2292-333. doi: 10.1161/CIR.0b013e3182160726. PMID: 21502576. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21502576/ (Accesat la: 20.03.2026)

Ndrepepa G, Cassese S, Scalamogna M, Lahu S, Aytekin A, Xhepa E. Association of De Ritis Ratio with Prognosis in Patients with Coronary Artery Disease and Aminotransferase Activity within and outside the Healthy Values of Reference Range. J Clin Med. 2023 Apr 28;12(9):3174. doi: 10.3390/jcm12093174. PMC: PMC10178981. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10178981/  (Accesat la: 14.03.2026)

Nichols GA, Hillier TA, Brown JB. Normal fasting plasma glucose and risk of type 2 diabetes diagnosis. Am J Med. 2008 Jun;121(6):519-24. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.02.026. PMID: 18501234. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18501234/ (Accesat la: 18.02.2026)

Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Noncommunicable diseases. 2025. Disponibil la: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases (Accesat la: 18.02.2026)

Our World in Data. Global average life expectancy has more than doubled since 1900. 2024. Disponibil la: https://ourworldindata.org/data-insights/global-average-life-expectancy-has-more-than-doubled-since-1900 (Accesat la: 18.02.2026)

Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, et al; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):499-511. doi: 10.1161/01.CIR.0000052939.59093.45. PMID: 12551878. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12551878/ (Accesat la: 16.03.2026)

Pereira M, Dantas Damascena A, Galvão Azevedo LM, de Almeida Oliveira T, da Mota Santana J. Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(5):1308-1316. doi: 10.1080/10408398.2020.1841090. PMID: 33146028. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146028/ (Accesat la: 16.03.2026)

Petrelli F, Oldani S, Borgonovo K, Cabiddu M, Dognini G, Ghilardi M, et al. Vitamin D3 and COVID-19 Outcomes: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses. Antioxidants. 2023 Jan 22;12(2):247. doi: 10.3390/antiox12020247. PMC: PMC9952713. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9952713/ (Accesat la: 16.03.2026)

Rahimi-Sakak F, Maroofi M, Rahmani J, Bellissimo N, Hekmatdoost A. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants. BMC Cardiovasc Disord. 2019 Oct 15;19(1):218. doi: 10.1186/s12872-019-1215-z. PMID: 31615412. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31615412/ (Accesat la: 20.03.2026)

Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, Labresh KA, Smith SC Jr, Dai D, Hernandez A, Fonarow GC. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J. 2009 Jan;157(1):111-117.e2. doi: 10.1016/j.ahj.2008.08.010. PMID: 19081406. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19081406/ (Accesat la: 13.03.2026)

Schunk SJ, Zimmermann P. Cardiovascular Risk and Its Presentation in Chronic Kidney Disease. J Clin Med. 2025 Jun 27;14(13):4567. doi: 10.3390/jcm14134567. PMID: 40648948. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40648948/ (Accesat la: 20.03.2026)

Simmons RK, Griffin SJ, Lauritzen T, Sandbæk A. Effect of screening for type 2 diabetes on risk of cardiovascular disease and mortality: a controlled trial among 139,075 individuals diagnosed with diabetes in Denmark between 2001 and 2009. Diabetologia. 2017 Nov;60(11):2192-2199. doi: 10.1007/s00125-017-4299-y. PMID: 28831539; PMCID: PMC6108415. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6108415/ (Accesat la: 18.02.2026)

Tan EX, Nakatsuka Saeed M, Barber TM, Purnell JQ, Thomas EL, Vekaria HJ, et al. Upper limit of normal ALT levels in health and metabolic diseases: Pooled analysis of 423,355 individuals with bootstrap modelling. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Apr;59(8):984-992. doi: 10.1111/apt.17914. PMID: 38372477. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38372477/ (Accesat la: 16.03.2026)

Vanhaecke T, Dolci A, Fulgoni VL, Lieberman HR. Associations between urinary hydration markers and metabolic dysfunction: a cross-sectional analysis of NHANES data, 2008-2010. Eur J Nutr. 2021 Dec;60(8):4229-4241. doi: 10.1007/s00394-021-02575-3. PMID: 34003332; PMCID: PMC8572195. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003332/ (Accesat la: 16.03.2026)

Virdis A, Masi S, Casiglia E, Tikhonoff V, Cicero AFG, Ungar A, et al; Working Group on Uric Acid and Cardiovascular Risk of the Italian Society of Hypertension. Identification of the Uric Acid Thresholds Predicting an Increased Total and Cardiovascular Mortality Over 20 Years. Hypertension. 2020 Feb;75(2):302-308. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13643. PMID: 31813345. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31813345/ (Accesat la: 20.03.2026)

Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202. doi: 10.1136/bmj.325.7374.1202. PMID: 12446535. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12446535/ (Accesat la: 16.03.2026)

Wang A, Liu J, Li C, Gao J, Li X, Chen S, Wu S, Ding H, Fan H, Hou S. Cumulative exposure to high-sensitivity C-reactive protein predicts the risk of cardiovascular disease. J Am Heart Assoc. 2017 Oct 21;6(10):e005753. doi: 10.1161/JAHA.117.005753. PMID: 29066453. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29066453/ (Accesat la: 16.03.2026)

Xia MF, Yan HM, He WY, Li XM, Li CL, Yao XZ, Zeng MS, Lin HD, Gao X. Elevation of liver enzymes within the normal limits and metabolic syndrome. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Jun;38(6):373-9. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05519.x. PMID: 21418268. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21418268/ (Accesat la: 14.03.2026)

Yahyavi SK, Snorgaard O, Knop FK, Schou M, Lee C, Selmer C, Gislason G, Torp-Pedersen C, Blomberg Jensen M, Bonde AN. Prediabetes Defined by First Measured HbA1c Predicts Higher Cardiovascular Risk Compared With HbA1c in the Diabetes Range: A Cohort Study of Nationwide Registries. Diabetes Care. 2021 Dec;44(12):2767-2774. doi: 10.2337/dc21-1062. PMID: 34675054. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34675054/ (Accesat la: 20.03.2026)

Zheng Z, Song Y, Cui K, He J, Bian X, Song C, Dong Q, Zhu C, Fu R, Dou K. Prognostic stratification of cardiovascular risk and cardiac remodeling in prediabetes: a multimodal analysis comparing ADA and WHO/IEC diagnostic criteria. Cardiovasc Diabetol. 2026 Mar 3;25(1):118. doi: 10.1186/s12933-026-03123-1. PMID: 41776566. Disponibil la: https://link.springer.com/article/10.1186/s12933-026-03123-1  (Accesat la: 13.03.2026)

Zhong GC, Ye MX, Cheng JH, Zhao Y, Gong JP. HbA1c and Risks of All-Cause and Cause-Specific Death in Subjects without Known Diabetes: A Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Sci Rep. 2016 Apr 5;6:24071. doi: 10.1038/srep24071. PMID: 27045572. Disponibil la: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045572/ (Accesat la: 20.03.2026)

Zuo L, Huang J, Zhang H, Huang B, Wu X, Chen L, Xia S, Dong X, Hao G. Dose-Response Association Between Bilirubin and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Lab Med. 2022 Oct 5;53(5):e136-e145. doi: 10.1177/00033197211059693. Disponibil la: https://doi.org/10.1177/00033197211059693 (Accesat la: 20.03.2026)